神经干细胞美国日本三期临床试验（日本神经干细胞移植）

本文目录一览：

• 1、干细胞治疗，尚需突破“最后一公里”
• 2、渐冻症是个什么病?应该怎么办？
• 3、关注。脊髓类损伤案例? 怎样治疗?

干细胞治疗，尚需突破“最后一公里”

遵义医科大学附属医院医药生物技术研究所 肖建辉教授

生命起源于细胞,而干细胞是生命体不同类型细胞的起源细胞,素有“万能细胞”之称。生命体的组织器官均由干细胞生长、分化发育而来。生命的发生、发展过程均离不开干细胞,生命体的生长发育需要干细胞参与,生命体的衰老死亡也与干细胞的衰老、枯竭有关。因此,干细胞是揭示生命本质与规律、探讨疾病发生机制及药物筛选的最好研究模型。

干细胞主要来源于胚胎、胎盘及其附属物和成体组织。干细胞按其分化潜能可分为全能干细胞 ﻪﻪ、多能干细胞和专能干细胞;按其发育阶段可分为胚胎干细胞和成体干细胞,而成体干细胞可根据其组织来源分为造血干细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞、肠上皮干细胞、胎盘干细胞、脐带干细胞、羊膜干细胞等。另外还有诱导性多能干细胞 ﻪﻪ(iPS),即通过病毒载体将特定干细胞转录因子导入终末分化体细胞发生细胞重编程,或直接用化学小分子诱导体细胞重编程,转变成iPS。

基于干细胞的自我35岁抗氧化还是抗衰老更新及定向分化的独有生物学特性和功能,具有传统医疗所不具备的疗效,可直接用于替代病损组织细胞,起到修复重建的作用,且无二次伤害和副作用。近十年来,注册的干细胞临床研究多达数千项,覆盖140余种疾病,治疗了数万例患者。2020年以来,干细胞治疗新冠肺炎的临床研究开展的如火如荼,已成为不可或缺的创新疗法。

在干细胞领域,我国自“十一五”起做了重要战略部署。一方面,为推动我国干细胞产业的发展,在“十三五”开局之年,“干细胞及转化研究”被列入国家重点研发计划的首个试点专项,仅2016年至2018年期间拨款20亿人民币,使得我国干细胞基础与临床转化研究跨上一个前所未有的高度。新近, 科技 部为落实“十四五”期间国家 科技 创新有关部署,持续加大干细胞领域研发投入,2021年干细胞重点研发计划国拨经费达伍亿人民币。

另一方面,我国也积极从监管政策着手,制定出台了《干细胞临床研究管理办法》《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》等相关政策,明确“干细胞临床研究有限放开”、“细胞制品按药品管理”等举措,为推动我国干细胞医疗及干细胞产业快速 健康 发展保驾护航。目前,我国的干细胞领域研发的综合实力已跃居世界第二位,仅次于美国,在干细胞自我更新与定向分化机制、干细胞与组织器官发育调控、干细胞抗衰老等领域取得许多领跑国际的标志性成果。

间充质干细胞(MSC)是成体干细胞中重要的类群,具有归巢性、定向分化、免疫调节及组织修复再生能力强等优良的功能特性,并有低免疫原性、无致瘤性等安全特性。MSC规避了胚胎干细胞的强致瘤性和伦理问题,也不存在iPS的遗传风险和致瘤风险,是干细胞与再生医学领域最有潜力的细胞资源。而且从全球主要临床试验注册中心统计的数据看,MSC的确也是世界范围内临床应用研究的热点。

MSC来源于发育早期的中胚层和外胚层,具有多向分化潜能,可分化为骨、软骨、肌肉、神经、肝、心肌等多种细胞类型。MSC主要分布在结蹄组织、器官基质及其附属物中,譬如骨髓、脂肪、肌肉、胎盘、脐带、羊膜等组织。

MSC的应用方式多样,既可直接用于细胞移植治疗,亦可作为靶细胞用于基因治疗,或用作组织工程种子细胞。而且,还可取其细胞组分,如外泌体具有同等甚至更强的治疗效果。MSC治疗的疾病谱广,其在移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、心脑血管病、肾病、肝病、骨病、自闭症及神经退行性疾病等的治疗方面有巨大临床应用价值。

2012年,世界上首个干细胞治疗药物prochymal获加拿大卫生部批准上市,用于治疗移植物抗宿主病,这是一种来源骨髓的MSC,但其在三期临床时宣布失败。目前,全球上市的干细胞产品(大多数也是MSC产品)有十余种,但至今尚未见大规模临床应用的成功案例。

面对MSC临床试验结果的不稳定及不断累积的失败案例,提示MSC临床转化道阻且长,这最关键的环节究竟在哪里?

我们必须意识到MSC等干细胞不同于传统的化学药物,首先MSC等干细胞最明显的特点是具有生命,受环境影响大,不可控因素多,均一性差,这将直接影响到MSC质量的稳定性、可控性。通常,为获取足够治疗数量的MSC,体外扩增是不可或缺的环节,而体外扩增过程存在易老化、异质性和多样性等影响细胞质量、限制临床应用重要瓶颈问题,是干细胞与再生医学领域前沿亟待突破的难点;其次,MSC等干细胞移植后的分布代谢、作用方式和途径有别于传统化学药物,归巢、存活、定植和更新能力直接影响到疗效。因此,细胞质量和治疗方案直接关系到MSC的疗效,其中细胞质量是困扰MSC临床转化的源头性、根本性和基础性的科学问题。

当前,围绕干细胞的细胞质量和治疗方案,国内外干细胞研究团队正在积极 探索 新方法新策略。我们团队以围产期人羊膜MSC为研究对象,构建干细胞衰老模型,从化学遗传学和免疫学视角,清除衰老细胞,甚至逆转衰老细胞,促进人羊膜MSC增殖能力,并调控维持乃至增进其自我更新、免疫调节、多向分化和迁移归巢等生物学特性,实现人羊膜MSC赋能的新途径。同时也创建了鸡尾法移植治疗糖尿病、骨性关节炎、骨质疏松等免疫性和退行性疾病模型的新策略。

总之,干细胞临床应用前景广阔,有望惠及广大难治性疾病患者。但是,干细胞治疗技术真正成为医疗行业颠覆性新技术,尚需突破实验室到病房“最后一公里”。

渐冻症是个什么病?应该怎么办？

渐冻人症状”在医学上也被称为肌萎缩侧索硬化症，属于运动神经系统疾病的一种。患有这种症状的患者会逐渐无力，最终导致瘫痪，并因呼吸衰竭而死亡。这种症状就像是人逐渐被冻住一样，因此俗称“渐冻人症”。

发病率的统计得益于国外较为完善的医疗体系，例如冰岛、意大利，它们对于国民的医保追踪较为完整，故计算出来的数据也比较准确。我国因人口众多，医保联网暂未成熟等原因，缺乏相关有效数据。目前全球比较公认的发病率为1/10万，换句话说，每10万人里面就有1人是ALS患者。据统计，10%的ALS患者都是遗传因素致病的，有家族遗传性，另外90%的患者是没有ALS患病家族史。ALS患者的平均生存期为2-5年。

ALS可能的致病机制

现阶段的研究揭示了遗传性ALS是由基因突变引起的，同时不同地区的人们致病基因的频率有所不同。在亚洲地区最常见的基因突变是SOD1基因，次之是FUS基因、TRDBP基因。从欧美地区的数据来看，他怎样可以让发际线后移们最高突变频率的致病基因是C9orf72基因，其次才是SOD1、TARDBP、FUS,而C9ORF72在我们亚洲地区的突变率非常低[1]。

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ALS的致病机制还有待研究。通过以往数十年的研究，ALS的致病机制仍然还是不甚清楚，尤其是偶发病例的致病机制。目前所发现的相关致病机制主要包括RNA干扰新陈代谢，受损的蛋白质内稳态，核质运输缺陷、受损DNA修复、兴奋性中毒、线粒体功能障碍、氧化应激、轴突运输中断、神经炎症和膜泡运输的缺陷。

ALS的治疗现状

目前主要的治疗方式包括药物和支持治疗。最广泛使用的药物是利鲁唑（Riluzole）[2]，该药物不能治愈或改善症状，但能够明显延长生存时间和延缓气管切开手术。自从利鲁唑推出以来，还有大量的其他吃什么有助于头发生长浓密分子治疗方法对ALS具有潜在的应用前景，评估这些治疗方法的指标是ALSFRS-R量表。但是绝大部分都没能够在人类临床试验中显示其有效性，仅在ALSFRS-R量表的评分中存在一定的差异。

目前为止也只有2款治疗ALS的药物获得FDA审批——Rilutek和Radicava。

除了药物治疗能够延长生存期以外，还可以采取适当的功能锻炼，呼吸困难者可使用呼吸机，吞咽困难者应摄取高热量的糊状食物，可采用经皮内窥镜胃造瘘（PEG）。这些做法都可以显著延长生存期，但还不能够完全治愈，所以科学家们正在积极发掘一些新的治疗方式。

新的希望——干细胞治疗ALS

研究表明，干细胞治疗ALS具有潜在的优势：干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力，可替代ALS中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞；移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化，改变ALS的毒性微环境。

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图片来自视觉中国

干细胞治疗ALS已经在动物实验中显示其潜力[3]。无论是胚胎干细胞还是间充质干细胞，都在治疗ALS的动物实验中发挥了一定的作用。相对于其他干细胞，间充质干细胞因为它的来源丰富和采集方便，在许多试验中都被采纳。通过不同的给药途径（静脉、鞘内、颅内以及脊柱内）对小鼠注射间充质干细胞，在运动功能方面的提升，运动神经元缺失的减少以及生存期的延长都表现出了不同程度的积极作用[4]。

近年来，多项临床试验选择了间充质干细胞作为治疗ALS的细胞来源[5]。一项I/Ⅱ期试验表明，在注射间充质干细胞后的6个月，患者病情趋于稳定。另一项临床试验中，64名患者被纳入试验。实验组33名患者接受鞘内注射骨髓间充质干细胞的治疗，对照组31名患者仅接受利鲁唑的治疗。结果显示，两组都没有不良反应发生，在4个月与6个月的随访中发现，接受骨髓间充质干细胞治疗的33名患者ALSFRS-R的分数显著低于对照组。

目前，国际上干细胞治疗渐冻症的新药处于临床研究阶段，有些已经进入到临床后期。例如， 被多次报道的美国头脑风暴公司（BrainStorm）的NurOwn，将间充质干细胞分化成可以分泌神经营养因子的细胞，通过肌肉或脊髓注射。目前这款干细胞疗法正在美国六大顶级医疗中心开展III期临床试验。

关注。脊髓类损伤案例? 怎样治疗?

脊髓损伤是脊柱外科一种常见的创伤性疾病，导致神经元死亡、功能性运动和感觉丧失，通常会引起损伤面以下躯体感觉与功能的严重障碍，丧失生活自理能力。脊髓损伤具有发病率高、治愈率低、致残率高、并发症多的特点，不仅给个人也给社会带来沉重的经济负担。

目前，对于脊髓损伤的治疗手段主要有手术治疗、药物治疗、细胞移植等。随着医疗技术的进步，脊髓损伤的临床治疗取得了一定的进展，患者的神经功能得到了一定的恢复，但是仍然只有不到1%的患者神经功能可以完全恢复。因此，如何促进脊髓损伤后神经功能的修复成为临床和科研领域的难题。

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随着社会的进步和科学水平的提高，干细胞治疗为脊髓损伤的康复带来新思路。干细胞移植可以在实验上修复脊髓损伤，促进神经营养因子和抗炎症细胞因子的数量，促进神经组织再生和血管形成[1]。

脊髓再生是一个受多因素制约的复杂过程，干细胞在治疗脊髓损伤方面表现出了很多突出的优点。目前，用于治疗脊髓损伤的干细胞主要包括神经干细胞、胚胎干细胞和间充质干细胞、诱导多能干细胞等。

iPSC衍生的神经祖细胞治疗脊髓损伤

对于脊髓损伤的治疗，移植人类诱导多能干细胞衍生的神经祖细胞在中度损伤的动物模型中具有安全性和有效[2]。

《科学报告》（Scientific Reports）杂志上的文章显示[3]，美国加州大学圣迭戈分校的研究人员探讨了多能干细胞治疗严重脊髓损伤的新方法，他们特别关注了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的神经保护功能和生长因子活性[4-6]。

根据报道，通过用蛋白水解无活性的tPA预处理的多能干细胞的移植，可以在严重脊髓损伤的大鼠模型中促进运动功能的改善。

作者发现，经过预处理的多能干细胞在脊髓损伤一周后移植到免疫缺陷大鼠中后，能够存活并分化。大鼠在受伤后一天之内表现出完全的后肢瘫痪，然而，通过预处理的多能干细胞移植促进了运动功能的显着改善和肌肉萎缩的减少，且没有加剧疼痛反应。

这项研究结果表明，通过预处理的多能干细胞对于治疗脊髓损伤具有良好的治疗效果。

神经干细胞治疗脊髓损伤

神经干细胞是一类能够向神经谱系定向分化的多能干细胞，具备自我更新能力并可以在体外扩增培养。

在2011年，美国加利福尼亚州的研究者率先将神经干细胞移植疗法用于脊髓损伤临床试验[7]。研究结果显示，接受神经干细胞移植治疗的7例完全性脊髓损伤患者中有4例患者的感觉功能基本恢复，接受神经干细胞移植治疗的5例不完全性脊髓损伤患者中有2例患者的感觉功能基本恢复。

在国内，郑州大学附属郑州市中心医院神经外科的研究团队为了探讨神经干细胞移植治疗脊髓损伤的效果，纳入的18例患者采用了神经干细胞移植治疗。该研究对所有患者的手术前、手术后神经功能的情况进行评价分析。临床结果显示，手术后共有17例患者的症状得到改善[8]。

另一项国内研究选取2013年12月至2015年1月期间收治的35例脊髓损伤患者为研究对象，应用脊髓探查和损伤局部神经干细胞移植结合的手术方法进行治疗。手术后6个月，患者的运动、痛觉和轻触觉等比手术前均有显著改善[9]。

上述的临床试验结果显示神经干细胞移植能够明显改变患者的感觉、运动、排汗等功能，使患者的神经功能得到明显的改善，有利于患者康复及生活质量的提高。

间充质干细胞治疗脊髓损伤

在脊髓损伤的临床研究中应用最广的是间充质干细胞。间充质干细胞修复脊髓损伤的机制可能在于其能够分泌神经营养因子，促进血管再生，抑制炎症反应，并产生旁分泌效应促进宿主细胞的神经保护作用。

在国际上，研究者报道了间充质干细胞治疗2例慢性脊髓损伤的初步临床结果[10]， 1例19岁男性截瘫患者和另1例21岁女性四肢瘫患者，接受治疗6个月后运动平面和感觉平面都有所恢复。

2012年，有研究者从10个脊髓损伤患者的髂骨中获得间充质干细胞，经过培养后直接注射到患者的损伤部位，6个月后发现有3个患者的活动能力及电生理表现都有改善，说明自体间充质干细胞移植对治疗脊髓损伤有效[11]。

在国内，2013年研究者将患者自体间充质干细胞移植到完全性、慢性的颈段脊髓损伤部位。在40例受试者中，试验组患者的功能相比对照组明显恢复，且在随访的6个月中无肿瘤发生迹象[12]。

围产组织是间充质干细胞的丰富来源。近年来，围产期间充质干细胞在脊髓损伤的治疗研究中取得了一定的疗效。能够明显改变脊髓损伤患者的症状，有利于患者康复及生活质量的提高。

在2005年国际上就有研究团队将围产期间充质干细胞移植到脊髓受损的37岁患者脊髓损伤区，细胞移植41天后，患者运动和感觉功能明显改善，1年后随访发现脐带间充质干细胞移植治疗脊髓损伤是安全的[13]。

2011年，国内学者给22例脊髓损伤患者鞘内注射围产期间充质干细胞，治疗后1个月，患者的痛觉、触觉、运动、日常生活活动能力评分均较治疗前有明显升高[14]。同样，2013年的报道也显示，国内研究团队将围产期间充质干细胞通过鞘内或脑室注射的方式移植到25例脊髓损伤患者体内，患者自主神经和躯体感觉在术后12个月有不同程度的恢复[15]。

另外，2016年国内研究者将围产期间充质干细胞注射到28例脊髓损伤患者的脊髓损伤区，同时结合运动功能训练，发现围产期间充质干细胞治疗无严重不良反应发生，15例患者的运动功能得到有效改善，12例患者部分改善[16]。

展望

干细胞疗法只是研究人员为改进每年全球约500,000例脊髓损伤的治疗方法而进行的众多测试之一，干细胞治疗已经在重新构筑损伤脊髓的功能恢复方面展现出了巨大的潜力。虽然，临床研究与转化才刚刚起步，相信在广大学者的不懈努力下，干细胞有可能在脊髓损伤治疗这一世界医学难题中发挥重要作用，为广大脊髓损伤患者带来福音。