神经干细胞研究进展（神经干细胞研究进展2821年）

本文目录一览：

• 1、神经干细胞研究进展如何？展望一下未来？
• 2、干细胞的研究进展
• 3、严格的谱系追踪是神经细胞再生研究的关键
• 4、干细胞技术日趋成熟，离临床应用究竟有多远

神经干细胞研究进展如何？展望一下未来？

现状：目前，脑内神经再生的研究还处于初步阶段，许多重大甚至基本的理论问题亟待解决：①脑内是否存在真正“神经干细胞”？一般来讲，NSCs（神经干细胞）主要指在组织培养中具有自我免疫ctl细胞是什么意思的简单介绍更新和多分化潜能的细胞，而这些特征在脑内的可增殖细胞中并没有展现出来。脑内有没有NSCs，如何去鉴定和分离它们是具有挑战性的研究课题；②“niche”，既微环境，是体内神经干(祖)细胞研究的重要理论。那么在“niche”中到底存在怎样的细胞和分子成分？它们和神经干(祖)细胞之间如何作用？③目前对于细胞增殖、分化、存活、成熟和整合调控的分子机制还尚待进一步阐明。许多有关神经再生调节机制的研究都是通过静脉注射某些调节因子或敲除目标基因进行的，我们不能排除它们对神经再生的影响可能只是这些调节因子的间接作用或基因缺失后早期发育障碍的结果。因此，为了发际线精确阐明神经再生调节的分子机制，对目标分子采用更为特异的研究手段是必须的。④虽有研究试图揭示SVZ（侧脑室的室管膜下区）和海马神经再生的功能，但它们在嗅觉记忆、认知功能或情感行为中的确切作用尚不得而知。

展望：脑内神经再生的研究不仅可能开启中枢神经系统疾病自身替代修复治疗的新前景，也可为细胞移植治疗提供细胞行为调控的手段，并可能会给其他男性面部皮肤保养干细胞甚至肿瘤干细胞的生物特征研究提供线索和依据。因为发生在不同脑区、不同微环境的神经再生和胚胎期和生后的神经再生，与其他干细胞包括肿瘤干细胞的病理行为存在一些共同的调节因子和相似的调节机制。

综合之：目前临床开展的神经干细胞替代治疗多价格昂贵而疗效不确定。随着科技的革新，将来或许可能会给疾病的诊治带来飞跃。

干细胞的研究进展

干细胞是人体内最原始的细胞，它具有较强的再生能力，在干细胞因子和多种白细胞介素的联合作用下可扩增出各类的细胞。在99年末的年度世界十大科技成果评选中，"干细胞研究的新发现"荣登榜首。干细胞研究有不可估量的医学价值。分离、保存并在体外人工大量培养使之成长为各种组织和器官成为干细胞研究的首要课题。当前，对干细胞的分离和培养技术获得了重大进展，利用单克隆免疫吸附能识别细胞类型或细胞谱系的表面抗原，其分离纯度和细胞活力都很高。99年以色列魏茨曼科学院将白介素-6与干细胞内的受体分子合并研制出一种新分子，可使干细胞在维持原本特性的基础上进行自我增殖且细胞寿命也有所延长。在临床运用中，造血干细胞应用较早，在五十年代，临床上就开始应用骨髓移植来治疗血液系统疾病。到八十年代，外周血干细胞移植技术逐渐推广。美国StmlellsCsliifornia公司用血液干细胞在小鼠体内培育出成熟的肝细胞。胚胎干细胞目前许多研究工作都是以小鼠胚胎干细胞为研究对象，神经干细胞的研究仍处于初级阶段。

我国现已掌握了脐血干细胞分离、纯化、冷冻保存以及复苏的一整套技术，并开始在上海筹建我国第一个脐血库。在北京，北京医科大学人民医院细胞治疗中心也正在筹建全世界最大的异基因脐带血干细胞库，计划到2002年完成冷冻5万份异基因脐带血干细胞，为全世界华人患者提供脐带血干细胞做移植用。2000年初，我国东北地区首例脐血干细胞移植成功。

我国在"治疗性克隆"研究领域获得重大突破，"治疗性克隆"课题被列为国家级重点基础研究项目。此课题分为上、中、下游三块，上海市转基因研究中心成国祥博士负责上游研究，上海第二医科大学盛惠珍教授和曹谊林教授分别主持中、下游的研究工作。其整体目标是，用病人的体细胞移植到去核的卵母细胞内，经过一定的处理使其发育到囊胚，再利用囊胚建立胚胎干细胞，在体外进行诱导分化成特定的组织或器官，如皮肤、软骨、心脏、肝脏、肾脏、膀胱等，再将这些组织或器官移植到病人身上。利用这种方法，将从根本上解决同种异体器官移植过程中最难的免疫排斥反应，同时还使得组织或器官有了良好的、充分的来源。目前，由上海市转基因研究中心负责的上游研究工作，即把病人的体细胞移到去核的卵母细胞并经一系列的处理发育至囊胚取得成功。这个中心创建的三种技术路线方法，即"体细胞克隆哺乳动物的制备方法"、"获得治疗性克隆植入前的制备方法"以及"用于治疗性克隆的人体细胞组织器官保存方法"均已收到国家知识产权局同意专利申请的受理通知。

为了一个人的形成，单个受精卵将产生数以亿计的细胞和250多种不同的细胞类型。幸而，直到最后一个细胞和器官发育形成之时，所有的一切仍未结束。贯穿于整个生命的，是大多数组织继续产生新的细胞以替换损耗的老细胞或满足新的生命活动的需要。比如，当运动员在高海拔地区进行训练的时候，循环系统中血细胞的数量相应增加以满足运输更多氧气的需要。很显然，在诸如皮肤，毛发，骨骼，骨髓，肠这样的组织中，细胞再生能力已得到证实；但这种现象很可能在所有器官中都不同程度地存在着，包括大脑在内，而惯常的观点是，神经元是不可再生的。

组织更新和修补自身的能力来源于称为干细胞的小细胞团。干细胞存在于生命的全过程，在体内微环境中被专门的“看护”细胞紧密包围。“看护”细胞提供生长因子和信号分子保持干细胞的特性――分化能力，以及在特定生命周期中分化为特化细胞的同时又能自我复制的能力。矛盾的是，干细胞的自身分裂十分有限，而它们的子细胞在最终形成特化细胞的过程中，有非凡的繁殖力。

干细胞以及他们能维持一定数量的能力一直深深吸引着生物学家们[1]，如今更为狂热。由于人们意外的发现成熟组织中的干细胞可以重新程序化，即使效率极低，但仍然可以分化为其他来源的细胞。[2]比如，在正常情况下，成年鼠的少数造血干细胞可生成肌肉组织，神经系干细胞可生成血液。这些报告使得将来受损组织用同一个体内其他组织的残余干细胞来修复成为可能。

悬而未决的问题

另外两项研究也引起了科学界和公众的广泛关注。去年，有两个研究小组宣布他们从人类胚胎和胎儿的生殖细胞中分离出了多能干细胞(pluripotential)――可以分化为多种细胞类型的干细胞。紧跟着，就是众所周知的来自成熟体细胞的克隆羊多莉(dolly)及克隆鼠的诞生。

这些有着巨大新闻价值的研究层出不穷，引起了世界性的关于道德和伦理规范的讨论风暴，而且到现在还在争论。比如在美国，公众的反对迫使NIH停止对人胚胎干细胞的研究提供资助。这些争论使许多研究人员开始意识到，他们必须就一些基本问题与迫切的公众和立法者进行有效的交流，其中包括“人的生命何时开始？”“成为人意味着什么？”“什么是胚胎，它在什么时候变成人？”。

科学家们是否能回答这些复杂的问题还有争执，这里我不打算继续深入讨论。我只想确定这个事实：在回答另一个更重要的基本问题“我们怎样才可能把干细胞用于医药领域？”之前，我们的确还需要更多的信息。

采取哪种方法？

最基本的，我们必须进一步研究人体所有组织的干细胞。第一步，我们需要确定分子标记，它们能将寥寥无几的干细胞从他们庞大的子细胞中区分开来。此外，还需了解干细胞与所处的微环境之间的相互作用，以及微环境如何对机体的需求作出反应。我们仅对骨髓中的造血干细胞的相关信息有一定了解，这将有助于在临床治疗中增加受损组织中残留的干细胞的数量。现在，我们已经能够培养少量造血干细胞以重建人的血液系统。

设定一个最坏的状况，一个慢性病患者失去了某种组织的大部分干细胞，必须要用替代疗法才能生存。如今，最可行的方案是采用另一个体相应组织的干细胞来补充。但是，这种方案也相当危险，由于捐献者与患者没有遗传上的相容性，移植很快因免疫排斥而失败。

一种改进方案是用所谓“自体同源干细胞(autologous stem cells)”的干细胞来进行治疗，这种干细胞与患者的基因型完全相同。虽然目前还不可行，但是我们已经有了一定的设想。一种方案是分离、培养患者的另一组织的干细胞，比如骨髓或皮肤的，再把这些成熟干细胞在体外重新程序化。为了了解怎样才能重新程序化干细胞，我们需要一系列的实验，来研究沉默基因的重新激活，以及激活基因被关闭的机制。例如“早期胚胎细胞分化为不同细胞系的机制研究”就会给我们相当的启示。如果我们理解了遗传基因控制正常发育的实现过程，我们将更容易地在实验室里进行有目的地控制基因表达和细胞分化的方向。

另一种方法是用来源于囊胚期的胚胎的多能干细胞。囊胚期是指卵子刚刚受精但尚未种植到子宫的阶段，此时胚胎称为胚泡。胚泡大约由100个细胞组成，其中包含一些特化性较少的干细胞，可在培养中不确定地诱导分化为多种细胞形式（如图）。最早的人类多能干细胞是从体外受精的临床病例中得来的多余胚泡。这个里程碑式的事件是James Thomson领导的University of Wisconsin, Madison的实验室在1998年的成果。另一个在澳大利亚的Monash University的实验室最近宣布了相似的实验结果。现在这两个小组正在进一步研究这些多能干细胞和子细胞的特征。

这些工作为人类胚胎早期发育中基因功能研究提供无价的数据资料。不幸的是直到现在，我们对这一领域知之甚少，部分由于联邦经费对胚胎研究的限制。尽管胚胎发育在进化中高度保守，但是脊椎动物胚胎发育中一些细节上的差异，足以证明鼠和人之间并不是所有的基因都具有相同功能。因此，在模式动物研究中得来的信息不能充分体现出我们在人类干细胞中研究中的问题。

公众眼中的干细胞

用人类多能干细胞进行研究引起争议是由于他们来自人类的受精卵，在某些人认为人的生命始于受精。那么在理论上，用体细胞核转移的方法生成自体同源干细胞引起的争议会少一些。这种方法是把成熟细胞的细胞核转入一个去核的未受精卵细胞中，在实验室里，这个卵细胞发育成胚泡，研究人员可从中分离培养多能干细胞系。最近，Monash University的研究人员用这项技术在小鼠上取得了成功。他们在1000多个转移基因标记的细胞核的去核卵细胞中，获得一个胚胎干细胞系。如果这种“治疗性克隆”能够在效率上更提高一些，那么这对人类干细胞的研究同样有意义。

既然实验用的卵细胞是去核和未受精的，无不同个体的遗传物质融合，从而未发生受精过程，所以用这种方法制造的干细胞在道德和伦理上将更容易被人们所接受。此外，由于胚胎干细胞不能独立发育成胎儿，所以他们不是胚胎。然而，从理论上讲，体细胞核转移产生的胚泡不仅只用于干细胞的产生，把这样的胚泡移植到妇女子宫中也有可能克隆人。尝试此类研究与现行道德准相驳，也是违法行为。另外，这样的行为会使许多不负责任的人们有所企图，无法控制伦理道德标准，而且有可能使人为的和有目的地制造畸形婴儿成为可能。

这些争议对一些更极端的反对者来说还不是关键，他们认为只有对于一个已经去世的人，体细胞核转移技术才可以接受。往往在联邦经费资助人类干细胞的科学研究之前，一个基于相互尊重的信仰的公众讨论就已经开始，无论这种研究是以治疗人类疾病为目的还是以基础研究为目的。

可以认为这种争论本身，是一个好的事情，因为它激发了公众对生物学和复制的兴趣及关注，这些内容以往在学校里不能有效的传授给学生。（克隆青蛙往往不能象克隆人类自己那样使高中的学生们产生兴趣，而且人类肢体再生的案例就可以引导学生展开有关人类肢体的形成和哪些基因产生手臂而不产生腿之类的讨论，象这样的说法未免太牵强了一点。）

无论怎样，干细胞研究的前提是将会得到新的实质意义上的治疗方法。因此，科学家们必须十分谨慎，避免媒体对基因治疗过分夸大的报道，否则会失去公众的信任和信心。在应用人多能干细胞时，也必须十分留心。就像我们看到的那样，对公众中的某些人来说，这些细胞的来源相当于破坏人的生命。事实是在我们确切知道干细胞治疗的实际用途之前，还有许多障碍要跨越。当我们向前继续探索的每时每刻，我们必须诚实.

严格的谱系追踪是神经细胞再生研究的关键

UT西南干细胞科学家发现严格的谱系追踪是研究神经细胞再生的关键。他们的结果发表在近期的《细胞》杂志上，研究结果表明这一追踪在这一领域远远不是例行公事，并建议以前的研究报告“惊人的”再生结果必须重新审查。

谱系跟踪，属于发育生物学，指用于绘制生物体中某一特定细胞的后代或后代的测试。

谱系追踪也是干细胞生物学领域的核心，因此得知这种测试被省略的频率是令人惊讶的，作者在新发表的研究中写道。相应的两位作者是张春丽（音译）博士和王雷雷博士。

在使用一系列协议进行了数十项实验之后，研究人员确定了哪种特定的谱系追踪测试看起来最可靠、最可靠--所谓的金本位测试。张博士说：“我们采用了目前可用的谱系追踪分析方法，但没有开发出新的检测方法。”科学家们还发现了不太可能提供精确结果的测试。

这项研究的结论是列出了可靠的谱系追踪试验，并强烈建议在所有从事神经细胞再生研究的实验室中使用这些检测方法。她说：“我们列出的方法在实验室建立起来很简单，我们认为应该始终使用这些方法。”

张博士在UT西南医学中心获得遗传学和发展博士学位，在那里从事肌肉发育和心脏病方面的工作。他进行了博士后研究，在神经干细胞霍华德休斯医学研究所担任研究员。

在UT西南大学，张博士的实验室报告了神经干细胞生物学方面的一些进展，例如再生损伤后小鼠的大脑和脊髓。科学家他的实验室在活动物细胞命运重编程方面的工作被认为是2014年科学上的重大进步之一。2009年，他获得了著名的国立卫生研究院主任新创新者奖。

使用严谨世系追踪追踪，王博士和张博士的团队在2018年报告说，当他们试图将一种被称为胶质细胞的脑细胞转化为神经元时，他们反而将成熟的抑制神经元重新编程成一种不同类型的神经元，从而产生在帕金森病中丢失的神经递质。他们的研究表明，成年后大脑的神经元比以前想象的更有延展性。

今年早些时候，他们在细胞干细胞神经胶质的潜在神经源性潜能细胞可以通过杠杆作用产生新的神经元，并导致脊髓损伤后功能的恢复。

更多内容：Lei-Lei Wang et al, Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.09.005

干细胞技术日趋成熟，离临床应用究竟有多远

那么近两年干细胞技术的应有有哪些突破性进展呢?让我们一睹为快。

干细胞在组织修复上的应用

在利用干细胞进行组织修复方面，如今科学家们已经取得了一定的研究成果。Mehrnoosh Saghizadeh等人发现，利用干细胞或能改善眼角膜的伤口愈合，眼角膜的伤口愈合是一个复杂的过程，其往往会对多种眼部损伤和外科手术产生反应，研究人员提出了证据阐明了干细胞在眼角膜伤口愈合过程中所扮演的关键角色，同时还揭示了干细胞移植如何用来精细地调节伤口的愈合过程，这或为患者能带来一定健康益处。戴建武等人研制处了能特异结合生长因子或干细胞的智能生物材料，并在世界上率先开展了神经再生胶原支架修复脊髓损伤的临床研究，这为脊髓损伤这一世界医学难题的解决带来了希望。Hany Marei等人发现，利用神经干细胞疗法或能治疗机体的脊髓损伤，研究小组从大脑嗅球结构中分离到了特殊的神经干细胞，这些干细胞能够特异性地分化成为神经组织，对小鼠进行研究后研究者发现，在脊髓损伤位点注射干细胞能够帮助产生相对正常的神经元细胞以及其它神经组织元件，从而有望帮助治疗机体脊髓损伤。Christopher S. Fry等人成功诱导骨骼肌中名为卫星细胞的特定干细胞来帮助治疗严重烧伤造成的肌肉损伤。

干细胞在癌症治疗上的应用

基于干细胞的疗法在治疗癌症上也硕果累累;Wanlu Du等人开发了一种基于干细胞的新型疗法，这种疗法或能有效杀灭转移到大脑中的肿瘤细胞，在临床前模型中研究中，研究者发现，该疗法能够消除来自大脑的转移性皮肤癌，还能够延长动物模型的寿命。Shawn Hingtgen及其同事利用来自人类皮肤细胞制造的干细胞成功捕捉并且杀灭了胶质母细胞瘤，根据不同的肿瘤类型，这种方法可使患者的生存率增加了160%至220%。Weian Zhao等人发出一种基于干细胞的方法，这种方法能够选择性地靶向和杀死癌变组织，同时通过以更加局部的方式治疗这种疾病来阻止化疗的医学毒副作用。Celine Souilhol等人利用小鼠模型进行研究，清晰地揭示了子宫中造血干细胞产生以及发育的过程及机制，为开发新型疗法改善白血病患者的生存情况或能带来一定希望。

干细胞在抗衰老方面上的应用

目前全世界正在开展的干细胞临床试验中，超过一半与衰老疾病相关。Yalin Zhang等人通过对小鼠研究发现大脑下丘脑中的干细胞调控衰老如何快速地在身体中发生，相关研究有望帮助开发出阻止年龄相关疾病和延长寿命的新策略;Alireza等人在一项最新研究中确定了多能干细胞用以维持蛋白质质量的机制，随后在模式动物的成体组织中模拟了这些机制，结果发现该机制发现能够延长寿命，推迟衰老相关疾病的发生。

干细胞在神经变性疾病治疗上的应用

随着科学家们不断的深入研究，他们开发出了治疗多种神经变性疾病的新型疗法。Ihab Hajjar等人首次开展了利用基于干细胞的疗法来进行的临床试验，他们评估了异体造血干细胞治疗因阿尔兹海默氏症导致的轻度至中度痴呆症的安全性、耐受性及初期效果，结果表明利用干细胞疗法治疗阿尔兹海默氏症是安全且有效的。日前中国宣布国内正式备案的首批两个干细胞临床研究项目在河南郑州大学第一附属医院正式启动，中国科学院院士周琪的研究团队参与两个项目。这是世界首批基于配型开展的多能干细胞分化细胞临床移植研究项目，其中的帕金森病项目是全球首个基于配型使用的人胚胎干细胞分化细胞治疗帕金森病的临床研究。Jorge Aceves Ruiz等人利用干细胞产生多巴胺的神经细胞，激活有震颤性麻痹或帕金森氏病症状大鼠大脑生成多巴胺，这或有望帮助治疗帕金森氏病。Susanna Raitano等人通过研究开发出了治疗遗传性痴呆症的新型干细胞疗法，他们将病人机体的干细胞转化成为受痴呆影响的神经元细胞，在携带易致痴呆突变的病人机体的干细胞中，研究者发现了一种可以抑制正常神经发育的靶向性缺失，而当这种缺失被修正后，这些干细胞就会回归正常状态。

干细胞在心血管疾病治疗上的应用

科学家们在干细胞疗法治疗心血管疾病上也取得了突破性的研究进展。Gary Steinberg等人发现，向中风患者大脑中注射干细胞进行治疗或能够明显地改善患者的讲话能力、身体强度以及行动力，这一疗法将有望治疗中风。Ke Cheng等人开发出了一种新型人工合成干细胞来治疗心肌梗死。人工合成干细胞可明显规避天然干细胞移植所诱发的可能有害风险，此外人工合成的干细胞可耐受快速冻融，这一特性和理念可广泛应用于其它类型的干细胞。Amit Patel及其同事开发了一种新的研究方法可传递干细胞到受损心肌细胞从而治疗严重的心脏衰竭。Shigeru Miyagawa等人研究发现，利用患者自身的肌肉干细胞来修复损伤的心脏或许能够改善患者心力衰竭的症状。研究者利用来自心力衰竭患者自身大腿肌肉的细胞制造出了新型的“补丁”，随后他们将这些补丁粘贴到了患者受损心脏的表面;接受疗法的27名患者的运动能力均被限制了，而且其对常用的心力衰竭疗法并无反应，同时这些患者并未出现术后主要的并发症，当其受损心脏贴上补丁后1年，其在运动能力和心脏功能方面都得到了明显的改善。Thomas R. Cimato等人通过研究发现在“坏”胆固醇导致人类动脉粥样硬化过程中干细胞或许发挥了关键作用，相关研究或有望帮助开发出治疗动脉粥样的新型疗法。

干细胞疗法在其它疾病上的应用

当了，干细胞疗法除了在上述领域的巨大贡献外，研究者还能够利用干细胞疗法治疗其它多种人类疾病。Jeffrey R. Millman等人利用1型糖尿病病人组织形成的诱导多能干细胞分化得到具有胰岛素分泌功能的β细胞，或为治疗糖尿病找到一个新的潜在方法。Julian Robertson等人通过进行临床试验发现，脐带血干细胞或能减轻儿童自闭症的症状和行为，在接受临床试验前，患儿一天75%的时间会受自闭症的影响，而接受临床试验后，就会降低到了10%。Ericka Simpson等人通过研究发现，干细胞疗法对致命疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者是安全的，但其疗效还不确切。Kuehn等人通过研究向青光眼小鼠模型的眼内输注利用干细胞分化得到的小梁网状细胞，这或能帮助解决流体堵塞问题重新恢复适当的液体流出，降低眼压从而降低青光眼患病风险。Tae-Yoon Kim等人表示，利用来自脐带血的干细胞或能有效治疗中重度湿疹/异位性皮肤炎，临床试验中，34名病人被随机地分配接受低剂量或高剂量脐带血干细胞皮下注射，在第12周时，55%接受高剂量注射的病人的湿疹面积与严重度指数下降了50%，而且异位性皮肤炎的免疫相关标志物水平也显著下降了。