弥漫性大b淋巴瘤自体干细胞移植（弥漫大B淋巴瘤自体移植）

关于弥漫性大B细胞恶性淋巴瘤，烦请专家回答！

癌症的秃顶的最好治疗分子标靶治疗

Molecular-targeted Therapy in Cancer

陈若白 黄敬伦 郑安理

台大医院 肿瘤医学部

一,前言

临床肿瘤学的快速进展始於1960至1970年代,当时原本难以控制的何杰金氏症

(Hodgkin disease,HD)及生殖细胞癌,成功地以化学治疗(化疗)治愈,之后也陆续发

现许多癌症对化疗相当敏感(chemosensitive),而且可以藉由化疗控制转移性癌症的恶化.

近四十年来随著分子生物学的突破与各种研究工具的进步,使得人们可以深入地了好用的生发洗发水解癌症生

物学及临床进程.另一方面,化疗药品陆续上市,众多大规模且严谨的临床试验,许多局部

侵犯严重的癌症都可藉由整合手术,放射线治疗与化疗提升治愈率,例如乳癌,大肠直肠癌,

骨癌与卵巢癌等.转移性癌症病人的存活期也因为组合性化疗(combination chemotherapy)

的进步而不断提升.

在1990年代晚期至2000年代初期,肿瘤科医师可使用的新药比起过去的三十年增加了

许多,如paclitaxel,docetaxel,gemcitabine,irinotecan,oxaliplatin及pemetrexed等;

许多癌症的治疗也因此有了长足的进步,如乳癌,卵巢癌,肺癌,胃癌,食道癌,胰脏癌,

膀胱癌,大肠直肠癌,和恶性肋膜间皮瘤等.在另一方面,虽然有如此多的新一代化疗药物,

许多大规模的临床试验却指出,癌症整体存活率并没有随著使用更多化疗药物而有更进一步

增加,反倒是活细胞冷冻仪是不是比m22更好毒性变多了,抗药性的问题也依然存在(1,2).

为了进一步改善治疗成绩,发展低毒性的治疗,科学界与药厂於是利用癌症分子生物学

深入了解,寻求新的药物作用标靶.这些可能成为药物作用的标靶包括了癌细胞具有的特殊

抗原,特殊生长因子受体,肿瘤血管新生相关因子,癌细胞特殊讯息传递路径中的各类分子,

及癌细胞内细胞周期和细胞凋亡之调控分子.这些重要的分子标靶多数因为肿瘤形成过程中

的基因突变,甚至是病毒感染而过度表现於癌细胞,进而影响肿瘤的存活,增殖,局部侵犯

及远端转移.发展新的药物来调控这些重要的标靶很可能在不增加化学治疗毒性的情况下提

高癌症的治疗成绩(3).这也就是癌症的分子标靶治疗(molecular-targeted therapy)的概念.

一个理想的分子标靶应有下列特点:(1)大多数癌细胞有此标靶且大量表现,(2)与癌

症的致病机转相关,(3)与癌细胞的生存功能有关,(4)其功能对正常细胞则非必要或较少

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表现,(5)此分子标靶在肿瘤中少有变异性或突变率低,(6)不易由细胞表面脱落或分泌(2).

自1990年代末期起,标靶治疗的新药如雨后春笋般推出,许多药物都有令人惊喜的疗

效,并且已经上市.兹简单於此篇章介绍临床肿瘤学之分子标靶治疗,并把内容大致分为单

株抗体,表皮生长因子受体相关标靶,血管新生相关标靶与讯息传递路径有关的标靶.

二,单株抗体(monoclonal antibody)

为了方便说明,把与表皮生长因子受体有关的单株抗体(如cetuximab和trastuzumab)

及与血管新生相关的单株抗体(如bevacizumab)放在后文有关章节再讨论,这裏介绍的是

治疗白血病(leukemia)及淋巴瘤(lymphoma)的单株抗体.

1. 理论基础

单株抗体是一种经基因转殖技术制造的免疫球蛋白,可区分为抗原接合区(Fab domain)

与Fc区(Fc domain).单株抗体的抗原结合区接合癌细胞上的特殊抗原后,可能经由三种

机转对癌细胞产生毒杀作用:(1)抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular

cytotoxicity): 经由Fc区活化具有Fc受体的自然杀手细胞或毒杀型T细胞,对癌细胞产生

毒杀作用.吞噬细胞上的Fc受体的变异性,会影响受体与单株抗体Fc区接合能力(binding

affinity)的强弱程度不一,而影响单株抗体的疗效,甚至会造成抗药性.(2)补体依赖型细

胞毒杀作用(complement-dependent cytotoxicity): Fc区活化补体形成膜攻击复合体

(membrane attack complex)造成癌细胞的崩解.(3)抑制表面受体相关的细胞内讯息传

递:单株抗体接合癌细胞表面的受体标靶后,使受体进入细胞并减少受体与胞外的生长因子

结合,如此可以影响特殊讯息传递路径造成细胞凋亡(图一).

一个理想的标靶抗原只在肿瘤细胞上表现,或是除了癌细胞外仅在非维生器官上表现,

使单株抗体不致对正常细胞有太多伤害.标靶抗原在肿瘤细胞上表现率要高且不易突变.另

外标靶抗原被破坏后会影响癌细胞的重要生理功能及存活.理想的标靶抗原不会从肿瘤细胞

脱落或分泌,避免单株抗体在接合癌细胞前就在循环中被这些脱落的抗原中和.当单株抗体

接合上标靶抗原后,抗原本身最好不会有一连串构造调整的变化,如此才能确保最佳的抗癌

效果.

单株抗体的制备可以是(1)都是老鼠来源的免疫球蛋白(murine antibody,药名以momab

结尾),(2)一半老鼠一半人体来源的复合抗体(chimeric antibody,药名以ximab结尾),(3)

类人体来源的单株抗体(humanized antibody,药名以zumab结尾).鼠源的单株抗体容易

在使用於人体后,在体内产生人类抗老鼠免疫球蛋白的抗体(human anti-mouse antibody,

HAMA),导致输注时的不良免疫反应(infusion-related reaction,如发烧畏寒),而减低单株

抗体的疗效.

有一些方式可以增加单株抗体的疗效,例如:(1)接上放射性同位素(radioimmuno-

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conjugate),让单株抗体接上肿瘤细胞后,兼有放射治疗之效.(2)接上细胞毒素或化疗药

物(immunotoxin or chemo-immunoconjugate).(3)接上细胞激素(如IL-2)以加强补体

及吞噬细胞毒杀作用(immunocytokine).(4)双特异性抗体,单株抗体的两个抗原接合区

之一是针对癌细胞的标靶抗原,另一个抗原接合区则会针对吞噬细胞上的特异抗原,以加强

其细胞毒杀作用(例如bispecific CD19/CD3,一端针对B细胞上的CD19,一端会接合毒杀

性T细胞上的CD3,让表现CD19的B细胞淋巴瘤,更容易被毒杀性T细胞破坏(4).(图二)

图一,抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)

Immunoglobulin即免疫球蛋白,开叉处为Fab区,用来接合要被毒杀细胞上的特殊抗原;

另一边直线端即Fc区,可和自然杀手细胞(NK cell)和巨噬球(macrophage)上的Fc受体结合,

让这些吞噬细胞来进行对目标细胞的毒杀作用(5).

2. 在恶性淋巴瘤与白血病的临床应用

Rituximab(Rituxan )

Rituximab是攻击CD20的单株抗体.因为CD20在绝大部份(90%)的B淋巴瘤细胞

上都有表现,所以研发攻击CD20的单株抗体来治疗B细胞恶性淋巴瘤很自然地成为焦点.

Rituximab一开始应用在low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL),针对复

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发或对化疗具抗药性的病人每周输注375 mg/m2,连续四周.整体反应率达48%,完全缓解

率为6%,有三至四成病人发生输注抗体造成的发烧寒颤反应,但越后面的疗程就越少发生

(7).美国食品药物管理局(FDA)於1997年11月26日核准其治疗复发或对化疗具抗药性

的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).因为正常的B淋巴球上也有

CD20,rituximab的使用会减少B细胞数目,造成体液免疫功能下降而容易感染.以rituximab

作第一线治疗单独用於分期高但细胞形态较好,且没有症状的follicular lymphoma病人,也

有不错的成效;但是病人若有较高的乳酸脱氢酶(LDH),其治疗反应较差(8).Rituximab也

被使用在与化疗合用以增加疗效,通常是用在分期较高且有症状的病人身上.另外在经过化

疗或rituximab加化疗得到缓解后,也可用rituximab用来作维持疗法(maintenance therapy)

以保持缓解状态.

图二,双特异性抗体(bispecific CD19/CD3)作用图

此双特异性抗体有两个Fab区,一个接合上B细胞淋巴瘤上的CD19,一个接合上毒杀性

T细胞上的CD3,让毒杀性T细胞可以更直接地破坏淋巴瘤细胞(6).

Rituximab与化疗CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)

合并治疗的处方称为R-CHOP,可用来治疗分期较高且有症状的low grade B or follicular

non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).CHOP共给6个疗程,每个疗程前一天给一次rituximab,

在第一疗程开始之前及整个疗程结束之后各额外给两次rituximab;此外在第2与第3,第4

与第5疗程之间也额外给一次rituximab,共使用12次.在最近的重要研究中,针对治疗过

和没有治疗过的病人使用R-CHOP,反应率都高达100%,完全缓解率为87%,反应维持的

中位期为83.5月.至於follicular lymphoma常有的染色体14和18转位,也有很高比例在

病人达到完全缓解后消失,即所谓的分子层次缓解(molecular remission)(9).R-COP(无

doxorubicin,毒性较少)可用来治疗年纪大或体力情况较差的患者,也有不错的效果(10).另

外,rituximab与fludarabine或novantrone合并使用治疗low grade B NHL,也有极高的反

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应率及治疗维持效果(11).不过,follicular lymphoma是相当难治愈的肿瘤,就算有长达7年

的疾病控制,但最终能否治愈病人仍需更长时间的观察.正因为以上所提不错的治疗成果,

R-CHOPヽR-COP和R-FND(rituximab+fludarabine+novantrone+dexamethasone)目前已

用於测试分期较高的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)的第一线治

疗(12).

CHOP被公认为治疗弥漫性大细胞非何杰金氏淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,

DLBC)或其他高恶性度淋巴瘤的第一线标准化学治疗,因为有很好的疗效,而且比其他处

方有较少的毒性(13).当rituximab开始应用时,使用rituximab合并第一线CHOP治疗DLBC

的研究也开始进行.德国GELA第三期临床试验,针对60岁以上的DLBC病人,随机分配

成两组分别使用R-CHOP与CHOP.研究结果显示,完全缓解率分别为R-CHOP组76%和

CHOP组63%,达到统计上显著差异;而无论高低危险群的病人整体存活率都是R-CHOP

组较好.此外也发现若病人为Bcl-2阳性,使用R-CHOP的帮助会更大(14).至於R-CHOP

使用於60岁以下病人的成效,却一直没有很好的临床试验来证明比单用CHOP更优异.直

到2004年才有第三期的临床试验,针对60岁以下的低危险群病人使用R-CHOP与CHOP

治疗,研究结果显示两年整体存活率在R-CHOP组为95%,CHOP为85%,统计上有显著

差异(15).但是只有半数病人有大体积的淋巴结,临床上较严重的患者并没有加入,而且追踪

期还不够久,真正的疗效仍有待更久的观察与更多的临床试验来验证.

Rituximab也被应用於治疗接受干细胞移植的淋巴瘤患者.若病人在接受自体干细胞移

植前三个月内有接受过rituximab的治疗,其整体存活率比起没有使用过或大於三个月前使用

的病人较高(16).

在预后不佳的冠细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma),单独使用rituximab的效果很差,

目前的临床试验著重在以rituximab加上交替使用hyperCVAD(cyclophosphamide,

vincristine,doxorubicin,dexamethasone)和methotrexate/ Ara-C化疗;或是在自体干细

胞移植后作为维持性疗法(17).

CD20在B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的血癌细胞上亦有表现,但未曾治疗过的

血癌细胞上CD20表现较多.Rituximab用於B-CLL的治疗方式是每周给予375 mg/m2,连

续四周.在未曾治疗过的病人族群,其整体反应率为60%- 90%,而完全缓解率将近两成;

至於使用在复发或对化疗有抗药性的病人,其反应率为10%- 40%,而且少有达到完全缓解

的病人.其效果较差的原因除了CD20在这群病人的表现率较低外,因病情较严重,淋巴球

细胞在循环中过度增生,造成rituximab在血液中的半衰期变短;而且这些CLL细胞会将CD20

分泌至血液中,造成rituximab连结到真正在CLL细胞表面的CD20的比例变少.为了增加

未曾治疗过的病人对rituximab的反应率,可与化疗药物如fludarabine和cyclophosphamide

一起使用(18).

因为CD20几乎都会在Waldenstrom′s macroglobulinemia(WM)的癌细胞上表现,所

以也可用rituximab来治疗WM.初步临床试验的结果显示反应率约为三~四成.若与化疗药

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物cladribine和cyclophosphamide合用在未曾治疗过的病人身上,整体反应率为94%,完

全缓解率则为18% (19).

Yttrium-90 ibritumomab(Zevalin )与Iodine-131 tositumomab(Bexxar )

Low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)在只有局部疾病时,是很容

易以放射疗法杀死的,因此结合放射性同位素和抗CD20单株抗体的复合物,最近成为这些

淋巴瘤的一种治疗方式.放射线同位素加上单株抗体之后,在肿瘤部位可能释放出alphaヽ

beta与gamma射线.Gamma射线能量不强,主要用在放射线同位素显像以确认肿瘤位置;

beta射线能量中等,但含盖范围较广,正常细胞可能也会造成毒害,主要用於大体积的肿瘤;

alpha射线能量最强,但含盖范围窄,通常用於清除残存的小肿瘤,较不会伤害到正常组织.

最常用的两种放射线同位素是铱90(Y-90)和碘131(I-131).两种新抗体分别为Y-90

ibritumomab和I-131 tositumomab.Y-90先得到重视是因为它比I-131在肿瘤累积较高浓

度,而且半衰期较短且不会释放gamma射线,毒性较低.另外I-131会在不同病人身上以不

同速率去碘化,去碘的过程中也会代谢掉有效的抗体成份,而分解出的碘会沉积在甲状腺,

胃黏膜,泌尿道等处,因此使用I-131 tositumomab需计算全身可能曝露的剂量.

这一类放射性同位素单株抗体的给药方式比较复杂.以I-131 tositumomab的治疗为例,

分为计量步骤(dosimetric step)与治疗步骤(therapeutic step).在计量步骤第一天先给予

没有标记放射性同位素的单株抗体,目的是清除周边循环中CD20阳性的B淋巴球,以利於

后来放射线同位素能顺利在肿瘤部位发挥作用而不受干扰.同一天再给予有放射线同位素标

记的单株抗体以显影肿瘤部位,一般是5mCi(毫居里)的I-131 tositumomab.当天与之后

的七天内共要作三次扫描以确定肿瘤位置,与计算全身曝露剂量.计量步骤开始后的第八天

为治疗步骤,会再给予一次没有标记的tositumomab,以接合在肿瘤外侧的CD20,让之后

具治疗剂量的标记抗体可以穿越至肿瘤中间发挥作用,随后给予含全身曝露剂量0.75格雷

(Gy)的I-131 tositumomab作为标准治疗.

第一期的Y-90 ibritumomab和I-131 tositumomab的临床试验显示大致有七成的整体反

应率和三成的完全缓解率,但因I-131 tositumomab为纯老鼠来源的抗体,容易产生HAMA,

会产生输注时的不良反应而减低疗效.使用这类含放射性同位素的抗体时要注意下列事项:

周边淋巴球小於5000 / L,以免浪费太多抗体於周边血液中;骨髓被淋巴瘤侵犯的比例少於

25%,以免增加骨髓抑制;另外,Y-90 ibritumomab会累积在病人的胸水或腹水中,也较易

造成骨髓抑制;使用I-131 tositumomab者必须有通畅的泌尿道以利I-131排泄,且I-131

tositumomab会造成甲状腺功能低落,或因放射线曝露来造成次发性白血病,胃癌,泌尿道

癌症等(20).

在一个针对化疗无效的low grade lymphoma与转化型(transformed)淋巴瘤病人之第

三期临床试验中,随机把病人分配到两组治疗组: Y-90 ibritumomab和rituximab.使用Y-90

ibritumomab的病人有较高的整体反应率及完全缓解率,并且达到统计上的显著差异,但是

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两组病人在存活率上并未显著不同(21).FDA於2002年2月19日核准其用於复发或对化疗

具抗药性的low grade or follicular or transformed B NHL的病人,也可以使用於对rituximab

反应不好的病人.I-131 tositumomab也於2003年6月27日以相同的适应症得到FDA核准.

最近的研究指出,以I-131 tositumomab治疗曾接受过rituximab的low grade or

transformed B NHL患者,可以达到65%的整体反应率,完全缓解率则为38%.这群病人中

有60%对之前的rituximab没有反应,由此可见I-131 tositumomab的优异疗效.进一步分

析发现,I-131 tositumomab对细胞型态较好(grade 1- 2)且肿瘤小於7公分的病人较有效.

此外I-131 tositumomab的效果与病人对之前rituximab的反应没有相关性.副作用方面,有

五成病人有严重但短暂的骨髓抑制,还有两人后来发生骨髓发育不全症候群(myelodysplastic

syndrome,MDS)(22).

在另一个最近的临床试验发现,以I-131 tositumomab来作为细胞型态第一与第二级,

且分期第三期以上follicular lymphoma的初始治疗,其整体反应率高达95%,完全缓解率

75%.骨髓侵犯越少或肿瘤越小,反应率越好;另一方面,分期越高或骨髓侵犯越严重,病

人越容易复发.多变项分析的结果显示只有骨髓侵犯程度在统计上有显著意义.整体而言,

五年无复发率为59%;完全缓解的病人,五年无复发率是77%.在完全缓解的病人中,有

20个在治疗前被证实有染色体14和18转位,其中有16人在治疗后半年此染色体转位消失

了; 这群临床完全缓解及分子层次亦缓解的病人,有八成在五年后都没有复发.所以用

I-131tositumomab为分期较高low grade lymphoma病人的初始治疗是合理的策略(23).

Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg )

Gemtuzumab ozogamicin(GO)是由anti-CD33 monoclonal antibody和calicheamicin

毒素结合而成.CD33在急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的French-

American-British分类M1- M4细胞上皆有表现,而CD33在正常骨髓干细胞上并不表现.所

以GO是一个治疗CD33阳性之AML的理想单株抗体.GO接合上细胞表面的CD33后,与

CD33一起进入细胞内(internalization)来产生毒杀作用.

患有AML的老年人由於较可能有其它系统性疾病,而且对化学治疗耐受性较差,化疗的

反应率不理想且容易复发,所以整体的治疗成绩十分不好.使用GO治疗患有AML的老年人,

目的就是希望藉由单株抗体的特异性与较低的毒性来提升治疗成绩.

综合3个多机构临床试验结果的分析显示,在化疗缓解后第一次复发且平均年龄61岁

的病人,相隔两周投予两剂9 mg/m2的GO,可使三成病人达到缓解.常见毒性包括:输注

GO造成的发烧寒颤,肝功能上升,肝内静脉阻塞性疾病(veno-occlusive disease,VOD).

美国FDA於2000年5月17日核准GO使用於第一次复发且大於60岁的CD33阳性AML

病人,或不适合再做化疗的病人(24).GO也可用在小於60岁的AML病人,和化疗合用以加

强初始缓解率(induction)或在缓解后强化疗效(consolidation),但若与化疗合用剂量需减

低到3-6 mg/m2,以减轻异常肝功能及VOD的机率(25).

214

Alemtuzumab(Campath-1H )

Alemtuzumab是对抗CD52的单株抗体.用来治疗CD52阳性的慢性淋巴球性白血病

(chronic lymphocytic leukemia,CLL).一般的使用为每周静脉注射三次,每次30 mg,若

病人可以承受输注的反应,可治疗至12周.要注意的是,因为alemtuzumab同时抑制B和

T细胞,造成细胞免疫力下降,需同时使用预防性药物以防疱疹病毒和肺囊虫感染.在疗效

方面,在未接受过化疗的CLL病人使用后,反应率高达九成,完全缓解率约两成;若使用在

已接受过化疗的病人,整体反应率大约在33%到70%之间,而完全缓解率不到一成.使用

在T-CLL时,有50%-70%的整体反应率和40%-60%的完全缓解率.美国FDA於2001年

5月7日核准alemtuzumab用於对化疗无效的CLL病人.另外也有人尝试把化疗和

alemtuzumab合并使用,最常与fludarabine合并以治疗CLL病人,但两者合并使用有严重

的免疫抑制作用,甚至有巨细胞病毒感染的报告.也有小规模临床试验报告,用alemtuzumab

治疗CD52阳性的急性淋巴芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),能达到完

全缓解的效果(26).

另外,alemtuzumab也被用来治疗许多CD52阳性的恶性血液疾病,例如表皮T淋巴瘤

(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)(27)ヽ第一型人类T淋巴球白血病病毒(human T-cell

leukemia virus-1,HTLV-1)相关的成人T细胞白血病或淋巴瘤(adult T-cell lymphoma/

leukemia)ヽ周边T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)ヽWM(19),及肝脾T淋巴瘤

(28).在T-NHL患者接受自体干细胞移植前,可使用alemtuzumab以清除骨髓中的残余淋巴

瘤(29).

仍在发展中的药物

Anti-CD22 monoclonal antibody

CD22通常在较成熟的B淋巴球上表现,包括发细胞白血病(hairy cell leukemia),B-CLL

的血癌细胞皆为此类型之B细胞.Epratuzumab是抗CD22单株抗体,使用於follicular

lymphoma的整体反应率为18%,DLBC的整体反应率为10%.但是有关在B-CLL的临床

使用资料很少,甚至有零星报告显示效果不好.BL-22为抗CD22单株抗体加上绿脓杆菌毒

素,此药可直接造成细胞凋亡,最早是用於发细胞白血病,现在被尝试用来治疗B-CLL(18).

Anti-HLA-DR monoclonal antibody

Apolizumab是针对B细胞上HLA-DR的单株抗体,原本设计用来治疗low grade and

follicular B NHL与B-CLL.但在针对CLL与low grade lymphoma的第一及第二期临床测试,

结果不如预期的好(18).

cAC-10-vcMMAE

何杰金氏症的淋巴瘤细胞上大多都有表现CD30,cAC-10为抗CD30 单株抗体;

215

vcMMAE为一种化疗药物auristatin E,可抑制微小管(microtubule)使细胞不易分裂.在老

鼠实验中,使用cAC-10-vcMMAE这种单株抗体和化疗复合物治疗CD30阳性的肿瘤已有初

步的疗效(30).

抗携铁蛋白受体的单株抗体

急性型的adult T-cell lymphoma/ leukemia细胞上表现很多携铁蛋白受体(transferrin

receptor),A24是一种可攻击此受体的单株抗体,造成铁无法进入血癌细胞而造成细胞凋亡

(31).

双特异性抗体(bispecific antibody)

HRS-3/A9:针对在何杰金氏症细胞上的CD30与自然杀手细胞上的CD16.SHR-1:针

对在NHL细胞上的CD19与毒杀性T细胞上的CD3.251/22:针对在AML细胞上的CD33

与单核球上的CD64.这些双特异性抗体都还在第一期或第二期临床试验中(32).

3. 在固态肿瘤的临床应用

Edrecolomab

这是一种针对癌细胞表面的17-1A糖化蛋白的单株抗体.17-1A最常表现於大肠直肠癌

的癌细胞,在乳癌,肺癌与摄护腺癌的癌细胞上也有表现.在大肠癌第三期病人手术后给予

500 mg,之后每个月一次给予100 mg,连续四次作为术后辅助性治疗,其整体存活率高於

只有接受开刀治疗的病人.但是第三期随机临床试验显示其效果不如术后辅助性化疗(33).

Oregovomab

这是一种针对卵巢癌特有的CA-125(cancer antigen)之单株抗体,卵巢癌第三与第四

期的病人在接受完手术及辅助性化疗后使用,可作为强化治疗(consolidation),确实的疗效

有待进一步的临床试验证实(33).

其它

Y-90 anti-CEA(carcinoembryonic antigen):针对表皮细胞癌,第一,二期临床试验中.

G250:针对肾细胞癌的单株抗体.Anti-PSA(prostate-specific antigen):治疗摄护腺癌.

Anti-GD2/3(ganglioside;神经胶脂):用於治疗黑色素瘤(33).另外,Anti-VEGF单株抗体

与anti-EGFR单株抗体请见后文表皮生长因子受体与血管新生部分的介绍.

216

三,表皮生长因子受体相关的分子标靶治疗(epidermal growth factor

receptor-related molecular-targeted therapy)

1. 表皮生长因子受体在癌细胞的重要性

表皮生长因子受体有四种: (1)ErbB-1(又称EGFR);(2)ErbB-2(又称HER-2/Neu);

(3)ErbB-3;(4)ErbB-4.这些受体延伸至细胞内的部份,除ErbB-3外,皆具有酪胺酸激

酶(tyrosine kinase,TK),当TK和ATP接合后会将细胞内受体上的酪胺酸根磷酸化,进而

活化下游的讯息传递路径来刺激细胞生长.

表皮生长因子(EGF)是一种生长促进因子,会接合到具有表皮生长因子受体的组织器

官以调控许多生理机能.癌细胞会因为受体过度表现或生长因子不受调控,而过度生长促进

癌化过程.具有表皮生长因子接受体的肿瘤非常多,包括了肺癌,乳癌,胃癌,大肠癌与头

颈部癌等.很多肿瘤都可能表现过量的表皮生长因子受体,而伴随比较差的预后,这表示表

皮生长因子受体的传导路径在癌化过程与癌症进展中有重要角色.

除EGF以外,alpha转形生长因子(transforming growth factor-alpha,TGF-alpha),

第一型胰岛素生长因子(insulin growth factor-1,IGF-1),及碱性纤维母细胞生长因子(basic

fibroblast growth factor,bFGF)也会接合上表皮生长因子受体,但至今尚未发现可连结上

ErB-2的生长因子.受体接合这些生长因子后会双体化(dimerization),可以形成homodimer

(两个一样的受体)或heterodimer(两个不同的受体).ErbB-2最容易和别的受体形成

heterodimer.最常见的三种heterodimer为ErbB-2/ErbB-3,ErbB-2/ErbB-4,ErbB-1/ErbB-4.

ErbB-2/ErbB-3是最强而有力促成细胞生长转型的heterodimer.ErbB-3因为缺乏细胞内部

的酪胺酸激酶,若形成homodimer会没有生理作用.

双体化之后的表皮生长因子受体会活化彼此细胞内酪胺酸激酶区,进一步活化下游不同

的讯息传递路径,例如:(1)PI3K/ AKT路径(此路径使细胞不易进行细胞凋亡);(2)Ras/

Raf/ MEK/ MAPK路径;(3)STAT路径.以上路径的讯息传递若失去正常调控,会造成细胞

过度生长,抑制细胞凋亡,增加血管新生,增加肿瘤的侵犯与转移能力.

目前已知在许多状况会发生表皮生长因子受体失去正常调控,例如(1)EGF,TGF-

alpha,IGF-1,bFGF过多时;(2)表皮生长因子受体在细胞上过度表现;(3)表皮生长因

子受体产生基因变异,使其和生长因子的接合能力上升;(4)不经接合生长因子就自行双体

化,磷酸化,活化下游路径;(5)细胞内对此路径的促进因子增多,或抑制因子减少,造成

调控失去平衡.以上各种情况会使细胞不受抑制地循EGFR路径不停生长,也会造成肿瘤对

化疗与放射治疗的效果不好.所以表皮生长因子受体与其下游讯息传递路径是一个重要的治

疗标靶,值得发展药物治疗(34).

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2. 临床应用

Trastuzumab(Herceptin )

25%-30%乳癌患者为HER-2/Neu阳性,而且表现者会有较差的预后且对荷尔蒙治疗有

抗性.其过度表现是因为基因的多体化(amplification),表现越强者愈

弥漫性大B细胞淋巴瘤

你好，首先要明确一点，淋巴瘤属于血液病的一种。并且所有的淋巴瘤都是属于恶性。也就是说一定要通过西医的治疗才会有可能治愈。中医治疗很大程度上只能是辅助治疗。

值得庆幸的是漫性大B细胞淋巴瘤相对而言，恶心程度较低。如果癌细胞还未侵入骨髓的话那就更好。 现在出现越来越多的像患者这种年龄的病例。着可能和家族基因遗传，化学污染等等有关。

病发期间未见明显不良症状，只能说患者还处于发病的早期。

建议患者首先是再西医院进行肿瘤切除手术，这个是必须的。接下来要看病理切片检验。一般来说化疗是肯定需要的。放疗的话还需要参考医生意见。

就目前医疗条件来说，淋巴瘤的治疗药物还是比较有用的（相对白血病）。进口的化疗药物效果很好。但是费用很高，一个疗程大概两万左右。国产药物比较便宜，但是患者治疗过程中药物反应会很大（不过找也是因人而异）。

考虑到患者年纪较轻，身体条件应该还扛得住，治疗得当的话，三至五年的存活率应该不难。

化疗期间可以考虑用中医药物调理，关键是治疗期间营养药跟上，多摄入蛋白质和维生素。最关键的要家人的支持和患者顽强的求生意志。

这些都是治标的方法。要治本的话，如果经济条件允许，优先考虑造血干细胞移植（骨髓移植）

如有直系亲属兄弟姐妹，可以用他们的干细胞，风险会小很多，当然也可以参考医生意见进行自体干细胞移植（不过这种移植复发率很高）。

具体就是这样。最后我想说的是，这种病很折磨人，家里人做好长期抗战的准备，多给病人信心，也给自己信心。事在认为，不到最后，不要放弃。

本人也是患有相同的疾病，比患者的要严重百倍。时过三年，我进行了移植，现已痊愈。衷心祝愿患者能熬过这个人生关卡。祝早日康复！

弥漫大B细胞性淋巴瘤

淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，可分霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，说起来很复杂的，可分IV期，每期又分A、B两组，（近期又对非霍作进一步分型，并依据恶性程度分为低、中、高度恶性三类）。各期各组的治疗方案各不尽相。你应该到医院制定一个合理的化疗方案，非霍首选CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）

并非如此,可能是你父亲病情比较复杂,你问的问题不好答复,因为医学问题好多都不是绝对的,需要观查你看看下面这篇报道:弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展

非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为其中最常见的类型,在中国约占40%左右。联合化疗方案已逐渐使DLBCL由不可治愈性疾病转变为潜在可治愈性疾病。

与DLBCL预后和治疗相关的几方面因素

在修订的欧美淋巴瘤分类标准(REAL)和WHO 2001淋巴瘤分类标准中,DLBCL被认定为一种独立的疾病类型。含有蒽环类药物的化疗方案使DLBCL变成潜在可治愈性疾病,虽然多数患者对初始化疗方案有反应,但是只有约半数的患者可被治愈。如何在治疗前筛选出对常规治疗疗效差的DLBCL患者,并根据情况合理调整治疗方案,是改善高危患者预后的关键。其中病理亚型、分期、国际预后指征 (IPI)和病变特殊部位等方面均为DLBCL治疗前必须考虑的因素。

临床和分子遗传学高危预后指征

临床上,区别高危和低危患者有重要的治疗意义,高危患者对常规化疗方案不敏感,而低危患者较为敏感,使用研究性方案会增加治疗相关毒性。此外,识别不同的危险组也有助于解释和设计临床试验。

1993年,国际几个大研究机构对已报道的各种可能与NHL预后相关的临床因素进行多因素分析,制订出侵袭性NHL 的IPI,包括年龄 (60岁)、临床分期 (Ⅲ~Ⅳ)、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平 (≥1倍)、体能状态 (PS)评分≥2及多处结外器官侵犯 (1) 等5个因素。进一步可将患者分为低危组(0~1个因素)、低中危组 (2个因素)、高中危组(3个因素)和高危组 (4~5个因素)4个预后组,这4组的5年生存率分别是73%、51%、46%和26%。而在1274例60岁以下的患者中,根据年龄校正的预后模型包括分期、LDH水平和PS 评分,将患者分为4组,5年生存率分别是83%,69%,46%和32%。两个预后模型中,完全缓解(CR)率降低或复发率增加均可导致死亡率上升。这两个指标,即IPI和年龄校正的预后指征,均较Ann Arbor分期能更准确地预测长期生存。

为了研究IPI对中国高度恶性NHL患者的预测作用,研究者进行了一项纳入121例经过病理和免疫组化证实为DLBCL患者的研究,根据IPI将这些患者分为低危、中低危、中高危和高危4个亚组,各组的CR率分别是90.6%、80.6%、72.7%和41.9%,3年无病生存(DFS)率分别是59.1%、47.2%、31.8%和9.7%。因此IPI也适用于中国高危淋巴瘤患者的预后预测。

但同一IPI亚组DLBCL患者的预后仍有较大差异。研究者进行了DLBCL患者预后与分子生物学关系的研究:通过定量RT-PCR测定了66例DLBCL患者的36个基因(包括对生存有正预测和负预测作用的基因),建立了预后模型。其中包括GCB特征性表达的基因如LMO-2和BCL-6,ABC特征性表达的基因如BCL-2, CCND-2 , SCYA-3以及淋巴结基因FN-1,通过基因测定的方式(如定量RT-PCR,cDNA基因阵列或寡核苷酸基因阵列)检测它们对预后的预测价值,目的是找到技术简单和临床实践易用的预后模型。即使在IPI低危患者中,6基因模型也识别出一些高危患者,其5年生存率仅有57%,而中危和中高危IPI患者5年生存率则仅有27%。这部分患者占DLBCL的1/3,应采用不同于常规的治疗方案。6基因模型和定量RT-PCR可用于识别可能从新治疗方法获益的患者。

治疗

与CHOP方案相比,第二、三代方案如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM 及MACOP-B并未明显改善患者生存

第一代联合化疗CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)可治愈30%的DLBCL。单中心研究提示,第二、三代方案如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM 以及MACOP-B治疗DLBCL治愈率可达55%~65%。有随机临床研究比较了CHOP方案与第二、三代方案治疗DLBCL的疗效,每一方案包括218例患者,且各组预后因素均衡。结果发现,各组的CR率和部分缓解(PR)率无显著性差异。随访3年时,无病生存(DFS)率和总生存(OS)率分别为44%和52%,但各组差异不显著(CHOP组、ProMACE-CytaBOM组和MACOP-B组DFS率分别为41%、46%和46%,P=0.35;CHOP组、m-BACOD组和ProMACE-CytaBOM组OS率分别为54%、52%和50%,P=0.90)。各个亚组患者的生存并未因使用第三代方案而明显改善。因此,在20世纪90年代,CHOP方案仍是中危或高危晚期NHL患者的最佳治疗方案。但是,近年来随着多学科合作和分子靶向药物的发展,DLBCL的疗效也不断提高。

剂量强度方案与剂量密度方案也可能进一步提高疗效;对于初治患者,尚无有力证据证明在常规化疗的基础上加用自体干细胞移植可以提高疗效

一项Ⅰ期临床研究结果显示,通过将化疗周期由3周改为2周,同时进一步提高化疗药物剂量,可使化疗方案的强度提高到原来的2倍以上,且使患者的2年无进展生存(PFS)率提高到60%,这个令人兴奋的结果也提示关于淋巴瘤化疗剂量强度的问题还值得进一步研究。

为了进一步比较双周和标准3周CHOP方案对于初治DLBCL患者的疗效,中山医科大学肿瘤防治中心设计了一项随机对照研究,将93例患者分为标准3周CHOP组(47例)和研究性双周组(46例)。两组药物剂量一致,但治疗周期从3周缩短为2周并加入了预防性的集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。结果显示,3周组和双周组患者CR率分别为66%和80.4%,其中IPI高危和中高危患者CR率分别为76.9%和37.5%,而IPI低危和中低危组则分别为81.8%和80.6%;3周组和双周组两年DFS率分别为40.43%和52.17%,其中IPI高危和中高危患者两年DFS率分别为46.15%和25%,IPI低危和中低危组则分别为57.88%和54.84%(无显著性差异)。两组患者均能耐受治疗且毒性反应大致相当。因此,对于IPI高危和中高危组患者,双周方案较3周方案能进一步提高CR率及两年DFS率,而对于IPI低危和中低危组患者差异不显著。

在一项2×2的交叉设计研究中,年轻且乳酸脱氢酶(LDH)正常的710例患者被随机分为4个治疗组,即CHOP-21(3周CHOP), CHOP-14 (双周CHOP), CHOEP-21(3周CHOP+VP-16)和CHOEP-14(双周CHOP+VP-16),其中双周方案治疗的患者均给予预防性的G-CSF支持,治疗前有巨大肿块或结外侵犯的患者在化疗后均接受36 Gy的局部照射。结果显示,CHOEP方案较CHOP方案有更高的CR率(87.6 %对79.4%)及更高的5年无事件生存率(69.2%对57.6%)。多因素分析显示,缩短化疗间隔时间可以延长患者的OS。虽然CHOEP方案有更高的血液学毒性,但患者对研究中的4个方案均可较好地耐受。CHOEP方案应该成为年轻且预后较好患者的推荐治疗方案。

德国的一个高度恶性淋巴瘤研究组自1990年至1997年,研究共纳入312例年龄60岁、LDH升高的侵袭性淋巴瘤患者。患者首先接受2个周期的CHOEP方案化疗,有效的患者进一步被随机分为两组:A组患者再接受3个周期化疗并给予侵犯野放疗,B组患者再化疗1个周期后即给予自体干细胞移植,其中B组65%(103/158例)患者接受了自体干细胞移植。结果显示,治疗结束后A组和B组CR率分别为62.9%和69.9%。中位随访45.5个月后,全部患者的3年OS率为63%,两组间差异不显著。B组的复发患者预后较A组差,发生复发的时间也较A组早。该研究表明,对于初治患者,尚无有力证据证明在常规化疗的基础上加用自体干细胞移植可以提高治疗效果。

弥漫大b细胞淋巴瘤晚期疼痛怎样治疗

你好！最近因为在美国进修很忙，回答问题比较少，很抱歉。通常弥漫大B淋巴瘤复发后，当然是以化疗为主，最好在化疗有效的情况下尽快进行大化疗联合自体干细胞移植，但是病人现在的情况自然不适合这种治疗。手术显然也是不能切除的。至于放疗，通常只用于缓解症状（比如颈部很大肿块压迫气管，或者纵膈大肿块压迫气管，或者肿瘤导致的疼痛可以放疗缓解），但是你的病人现在的病灶在整个腹腔，范围非常广，放疗是没法做的，而且他现在的主要症状是梗阻，放疗会加重梗阻，副反应非常大。所以不适合放疗。通常二线化疗没有效果，弥漫大B淋巴瘤就没有治愈的希望了，无论是化疗还是放疗。如果没有机会再做移植，只能姑息治疗。虽然放弃非常艰难，但是我是说实话，不希望你付出很多，忘记了最重要的事情，现在最重要的事情是对病人加强支持治疗，缓解症状，减轻痛苦，如果身体状况比较好，也许还有希望给予第三线治疗方案尝试一下，也许能延长生存时间。祝好！很抱歉

北京大学肿瘤医院-淋巴肿瘤内科-宋玉琴副主任医师

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弥漫大 b细胞淋巴瘤五年后怎么处理

您好！首先发生转化为弥漫大B相比的淋巴瘤确实不容易治愈。如果前期疗效好，患者一般情况好，可以考虑自体干细胞移植来获得更好的疗效。

其次，美罗华+CHOP方案是您现在这种状况的首选治疗方案。如果患者情况非常差，不能耐受化疗，可以考虑中药等姑息治疗方法。

最后，根据您提供的患者情况，首先是要明确是否存在大细胞转化。明确大细胞转化的定义一定是大细胞成片分布，而不是少数大细胞的情况。建议您如果对诊断有怀疑可以将病理片借出到其他医院病理科会一下诊，明确诊断。弥漫大B细胞淋巴瘤是侵袭性淋巴瘤。只有弥漫大B细胞淋巴瘤才有生发中心和非生发中心的亚型。所以不存在非生发中心的惰性淋巴瘤的概念。

脾边缘区淋巴瘤就是原发在脾脏，脾大就是它的主要表现。根据以往国际上的研究和本中心的资料脾边缘区淋巴瘤的患者骨髓内发现肿瘤细胞的比例高达83-100%，也就是绝大部分都是IV期。但是单纯脾边缘区淋巴瘤预后很好，一半的患者可以存活10年以上。切脾是经典治疗，但是对于骨髓里的其他部位的肿瘤细胞没有什么作用。而美罗华+化疗的治疗大大提高患者的完全缓解率。当前切脾的患者越来越少了。脾边缘区淋巴瘤的患者合并自身免疫问题的也非常多见，在一半以上，很多就是伴有甲状腺抗体可以诊断桥本氏甲状腺炎。

惰性淋巴瘤有10%左右的患者可以有大细胞转化。一旦转化长期生存的可能就大大下降。必须积极治疗，包括美罗华+化疗和自体移植才可以比较好的改善预后。