清华大学小鼠干细胞（清华大学单细胞）

小鼠精子遨游太空后能健康产仔，咱们人类是不是也不远了外泌体的作用原理？

出品：科普中国

制作：中国科学院空间应用工程与技术中心清华大学纪家葵团队中国科普博览

监制：中国科学院计算机网络信息中心

据报道，日本科学家堀原彦团队的科蕴兰抗衰产品介绍最新研究表明，存储在国际空间站上超过9个月的新生儿皮肤干燥怎么护理冷冻小鼠精子，虽然接受的辐射水平比地球高出100倍，但仍可产出健康的小鼠幼仔。由此表明，DNA损伤在受精后被修复，且对后代“无最终影响”。

之前已有研究证明，在失重的外太空环境中，生命体的生殖系统发生了一系列变化：植物开花不结果，生殖期延长；微生物中，酵母、芽孢杆菌等形态结构、细胞分化都发生了变化。

我们更有上过太空的实例证明，外太空环境确会对人类（尤其男性）的生殖系统造成严重损伤，但是随着地球上人口愈发饱和，外太空移民俨然大势所趋，既然小鼠的精子能够不受失重影响，那么人类未来是否也能在地球以外的地方繁衍生息？

这便需要我们研究微重力对人类生殖功能的影响，特别是研究其对干细胞的分化和生殖细胞成熟机制的影响了。

上个月刚刚成功发射的天舟一号，除了要与天宫二号交会对接、实施推进剂在轨补加，还要开展一系列空间科学实验和技术试验的任务。

而本次搭载的实验之一，由清华大学纪家葵团队负责的“太空微重力环境下定向分化人类胚胎干细胞为生殖细胞”实验，意义正在于此。

在微重力环境下，男女生殖系统有哪些变化？

图片来源网络

也许你听说过，选拔宇航员的条件之一，就是已经生育。

因为多项研究表明，失重环境可使男性睾丸的生理结构产生明显的变化，以致造成明显的病理性损伤，这严重影响了男性生殖功能。失重状态下，精子数量大量减少，活动率降低，影响正常生育功能。

另外，相关研究证明，失重对生殖系统的细胞水平和分子水平也造成明显影响。

目前，长时间的太空飞行及太空中的各种复杂因素对女性生殖系统影响的相关研究相对较少，一些模拟微重力条件下的人类及动物实验表明，失重及运动功能减弱对女性生殖系统造成了明显影响：下丘脑—垂体—卵巢轴系统发生了明显紊乱，卵巢功能受损，生育能力下降。

为了最大减少太空微重力环境可能对航天员的伤害，美国、前苏联/俄罗斯和欧洲空间局利用有人和无人飞船以及空间站、航天飞机等进行了大量的动物航天实验，为空间生物学提供了许多宝贵资料。

但有关空间微重力对人体生殖能力影响的研究尚处于初级阶段，研究结果尚不多，现有的结果主要是通过短期检测航天员生殖激素水平和生殖器官变化，从宏观上间接分析太空微重力对人类生殖健康的影响。

微重力下的干细胞分化机制研究：刚刚起步

小科普：

干细胞是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。

图：干细胞

根据所处的发育阶段，干细胞可以分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）和成体干细胞（somatic stem cell）。

这里提到的胚胎干细胞（ES）是一种高度未分化细胞。它具有发育的多能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。

由于航空飞行条件限制，在细胞和分子层面所做的干细胞分化研究工作还比较少。至今，绝大部分有关空间细胞生物学和分子生物学的研究是在微重力模型下进行的，在真实太空环境中研究人类胚胎干细胞的分化仍是空白。

虽然人类在空间生殖和空间细胞生物学领域做了部分工作，但目前研究仍停留在宏观水平，太空微重力对人类胚胎干细胞分化和人类生殖细胞形成的影响尚未涉及。

天舟一号上关于胚胎干细胞定向分化的研究

此次发射的天舟一号上所进行的实验是太空微重力环境下定向分化人类胚胎干细胞为生殖细胞。

实验的对象就是人类的胚胎干细胞，它使用的是美国James Thomson实验室的H9细胞系。工作人员将它改造为带有生殖细胞特异荧光标记的细胞系。选用它的原因主要是这个细胞能在形成生殖细胞时特异表达绿色荧光。

主要内容包括：

（1）太空微重力条件下诱导人胚胎干细胞为生殖细胞：

构建生殖细胞的特异性荧光报告载体及人胚胎干细胞为生殖细胞。将上述诱导分化体系送入航天器空间生物技术实验平台，依据分化目的为其定期更换含有不同诱导因子的培养基，在太空进行诱导分化实验，并利用明视野显微镜和荧光显微镜进行跟踪观察。

图：生殖细胞的荧光报告系统

（2）细胞形态学分析：

因为天舟一号不再返回地面，所以实验主要是根据所传输回地面的实时显微成像结果，观察各诱导体系内报告基因表达情况和细胞形态，与地面对照组比较，分析各类生殖细胞诱导效率和形态特征。

图：体外分化体系研究人生殖细胞发育

这项研究将建立体外分化体系研究人生殖细胞发育,克服太空生殖研究中人体生殖细胞取样困难的局限，对理解太空生活对人类生殖的影响、改善太空生育能力、实现空间移民和太空生育后代具备重大意义。

到目前为止，此次实验尚属首例，国际上还未报道在微重力下将人干细胞分化为生殖细胞。这是微重力环境下定向分化人类胚胎干细胞研究的一大步，也是人类太空移民的一小步，希望在不久的将来，人类能够在外太空创造新的文明不再是一架纸飞机，而是坚不可摧的宇宙飞船。

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科学家的事迹

张衡

（78～139）

东汉科学家，天文学家，哲学家。字平子。河南南阳西鄂（今河南省南召县石桥镇）人。少游西京长安和东京洛阳，“通五经”，“贯六艺”，永初五年（111）徵拜郎中。自元初二年（115）至永建初，两次为太史令。精通天文、历算，在前人研究的基础上，发明了世界上最早的水力转动的浑天仪和测定地震的候风地动仪。在天文学理论方面，张衡是“浑天派”的主要代表。关于天地之起源，他认为天地未分之前，乃是一片混沌，既分之后，轻者上升为天，重者凝聚为地,阴阳相荡，产生万物。他还第一次正确地解释了月蚀形成的原因，认为月光是日光的反照，月蚀是由于月球进入地影而产生的。他依据当时的天文学知识，肯定了宇宙的物质性和无限性。张衡把中国古代自然科学和哲学推向了一个新的高度，其著作收集在清严可均所编的《全上古三代秦汉三国六朝文》中。

钱伟长

根据如下

钱伟长是国际知名的科学家，中国科学院院士。饯伟长在中学时代十分爱好文科，而对理科特别是数学、物理视为畏途。十分有趣的是，他一生主要从事力学、应用数学等方面的研究和教学，并在这些学术领域里作出了许多开创性的贡献。他首次将张量分析及微分几何用于弹性板壳研究并建立了薄板薄壳的统一理论，提出了线壳理论的非线性微分方程组，国际上称为“钱伟长方程”。他还首次成功地用系统摄动法处理非线性方程，迄今国际上仍用此法处理这类问题。

钱伟长能取得如此重大的成就，其动力源于对祖国对民族的热爱，源于“科学救国”的信念，考大学时，钱伟长的作文和历史试卷深得历史系和中文系教授的欣赏，而他的数理化三科的总分不到100分。因此，要弃文学理，困难可想而知。当时，清华大学物理系系主任是著名的物理学家吴有训教授，吴教授也力劝钱伟长学中文或历史，并告诉他中国文学和历史也是国家民族所需要的。弃文学理，是钱伟长经过反复思考决定的愿望，他是不会轻易改变的。经过一个多星期的恳谈，吴有训教授同意他暂时读物理学，但提出了对于中学理科基础并不太好的钱伟长来说，可以说是十分苛刻的条件：必须保证在学年结束时，物理和微积分的成绩都超过70分，同时选修化学，还要加强体育锻炼。这就意味着当时身体羸弱的钱伟长每周除上课外，还有两个下午的物理实验和两个下午的化学实验，还有课外锻炼。钱伟长只有加倍努力克服困难，达到这些要求，否则，他就得转系。

这个学期，除学习正课和做实验外，他还得补习英文和中学的一些基础数学，他常常是夜以继日苦读。吴有训教授也给予他许多指导。功夫不负有心人。第一学期物理考试时，钱伟长及格了，学年终了时各科成绩追到了70多分，实现他入学时的保证。四年后，钱伟长以优异的成绩从清华大学物理系毕业，之后又赴美留学。正是科学救国的理想激励着他日后取得一个又一个重大的科学成就。

青年科学家周琪事迹简介

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男，37岁，中共党员，博士研究生学历，中国科学院动物研究所研究员、生殖生物学国家重点实验室副主任。

周琪长期从事克隆技术的研究工作，有多项成果分别发表在Science、Development、Stem- cells、Developmental Biology、Biology of Reproduction、Human Reproduction等世界著名学术刊物上，并成为获得国际转基因研究genOway奖的首位华裔科学家，为我国在动物克隆和胚胎干细胞研究领域取得了突破性进展。

他先后在中科院和法国国立农业研究中心进行博士后研究。1999年，第一次成功用体细胞克隆出小鼠，被“多莉羊”之父Wilmut博士誉为“该领域迄今为止最重要的成果之一”。 2000年5月，他领导的中法科学家小组合作培育出第一只“胚胎干细胞克隆小鼠”；2000年10月，他用自己发明的“损伤切除术”，成功研制出世界第一头没有利用“多莉”技术生产的体细胞克隆牛“周让娜”，并拥有自主知识产权。2001年8月，他又利用细胞周期同步技术生产出了世界第一头中期体细胞克隆牛“奥运2008”。2002年底，周琪发明了能够精确控制大鼠卵细胞自发活化的专利技术，首次培育出克隆大鼠，获得第三届国际转基因研究genOway奖。

2002年底，周琪放弃国外优越的科研和生活条件，回国组建起实验室和科研网络，致力于开展克隆和治疗性克隆的研究工作，推动基础研究向临床应用的转化。目前他已建立起小鼠、牛、大鼠和雪貂等多种人类疾病动物模型，建立了70余株治疗性克隆来源的小鼠胚胎干细胞系，建立了人类疾病胚胎干细胞系、人类孤雌干细胞系，改进发明了4项体细胞核移植技术。他在科研方面努力倡导和推动国际合作，并积极对国家的科技政策和管理提出建议，被聘为科技部“海外专家顾问组”顾问。

邓稼先

他主要从事核物理、理论物理、中子物理、等离子体物理、统计物理和流体力学等方面的研究并取得突出成就。他自1958年开始组织领导开展爆轰物理、流体力学、状态方程、中子输运等基础理论研究，对原子弹的物理过程进行大量模拟计算和分析，从而迈开了中国独立研究设计核武器的第一步，领导完成了中国第一颗原子弹的理论方案，并参与指导核试验前的爆轰模拟试验。原子弹试验成功后，立即组织力量探索氢弹设计原理、选定技术途径，组织领导并亲自参与1967年中国第一颗氢弹的研制和试验工作。1979年，邓稼先担任核武器研究院院长。1984年，他在大漠深处指挥中国第二代新式核武器试验成功。翌年，他的癌扩散已无法挽救，他在国庆节提出的要求就是去看看天安门。1986年7月16日，时任国务院副总理的李鹏前往医院授予他全国“五一”劳动奖章。1986年7月29日，邓稼先因病去世。 后被誉为"两弹一星"

祖冲之（429-500），字文远， 祖籍范阳郡遒县（今河北涞源县），南北朝时期杰出的数学家、天文学家和机械制造家。

在天文学方面，祖冲之创制了中国历法史上著名的新历——《大明历》。在《大明历》中，他首次引用了岁差，是我国历法史上的一次重大改革；他还采用了391年中设置144个闰月的新闰周，比古代发明的19年7闰的闰周更加精密。 祖冲之推算的回归年和交点月天数都与观测值非常接近。 在数学上， 祖冲之推算出圆周率的真值应该介于3.1415926和3.1415927之间，比欧洲要早一千多年。

在机械制造上，曾制造了铜铸指南车、利用水力舂米磨面的水碓磨、能日行百里的“千里船”和计时仪器漏壶、欹器等。

为了纪念祖冲之的功绩，人们将月球背面的一环形山命名为“祖冲之环形山”，将小行星1888命名为“祖冲之小行星”。

钱学森是中国航天科技事业的先驱和杰出代表，被誉为“中国航天之父”、“中国导弹之父”和“火箭之王”。在美学习研究期间，与他人合作完成的《远程火箭的评论与初步分析》，奠定了地地导弹和探空火箭的理论基础；与他人一起提出的高超音速流动理论，为空气动力学的发展奠定了基础。1956年初，向中共中央、国务院提出《建立我国国防航空工业的意见书》。同年，国务院、中央军委根据他的建议，成立了导弹、航空科学研究的领导机构——航空工业委员会，并被任命为委员。1956年，受命组建中国第一个火箭、导弹研究所——国防部第五研究院并担任首任院长。他主持完成了“喷气和火箭技术的建立”规划，参与了近程导弹、中近程导弹和中国第一颗人造地球卫星的研制，直接领导了用中近程导弹运载原子弹“两弹结合”试验，参与制定了中国近程导弹运载原子弹“两弹结合”试验，参与制定了中国第一个星际航空的发展规划，发展建立了工程控制论和系统学等。在空气动力学、航空工程、喷气推进、工程控制论、物理力学等技术科学领域作出了开创性贡献。是中国近代力学和系统工程理论与应用研究的奠基人和倡导人。

邓稼先

他主要从事核物理、理论物理、中子物理、等离子体物理、统计物理和流体力学等方面的研究并取得突出成就。他自1958年开始组织领导开展爆轰物理、流体力学、状态方程、中子输运等基础理论研究，对原子弹的物理过程进行大量模拟计算和分析，从而迈开了中国独立研究设计核武器的第一步，领导完成了中国第一颗原子弹的理论方案，并参与指导核试验前的爆轰模拟试验。原子弹试验成功后，立即组织力量探索氢弹设计原理、选定技术途径，组织领导并亲自参与1967年中国第一颗氢弹的研制和试验工作。1979年，邓稼先担任核武器研究院院长。1984年，他在大漠深处指挥中国第二代新式核武器试验成功。翌年，他的癌扩散已无法挽救，他在国庆节提出的要求就是去看看天安门。1986年7月16日，时任国务院副总理的李鹏前往医院授予他全国“五一”劳动奖章。1986年7月29日，邓稼先因病去世。

Science Advances | 清华大学杜亚楠团队开拓新的方法，治疗糖尿病

以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。

2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances  在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。

从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。

迄今为止，全世界有超过 4.36 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。

此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。

除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 2.4 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。 

尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。

因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。

鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。

在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。 

总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。

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