免疫细胞治疗恶性肿瘤案例（免疫治疗癌症的成功案例）

免疫疗法治疗癌症有效吗？

  免疫疗法是人为地增强或抑制机体的中国半导体宏观背景免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法，通过免疫细胞回输，将经过处理的自体或者异体的免疫细胞输入患者体内，可以使肿瘤患者的自身免疫系统的能力得到提升，而且还会对患者体内的肿瘤细胞实施消灭，最终可以实现预防肿瘤复发，治愈癌症的目标。所以，免疫疗法治疗癌症，是具有较好效果的，至少它让绝望的患者看到了脂肪干细胞抗衰老机制另外一道曙光。

  人体中每时每刻都在发生着免疫战争——人类忠诚卫士不断地清除着人体内可能出现的病变和衰老以及坏死的细胞。伴随着显微技术的发展，我们也终于可以看清楚免疫卫士是如何工作的。

  1、T细胞的“死亡之吻”

  细胞毒性T细胞（也被称为“杀手T细胞”）正在识别受病毒感染、癌变之类的“不正常细胞”，导致细胞死亡。整个动图实际用时约为75分钟。  

  2、免疫细胞和癌细胞的战争

  在显微镜下“实地”拍摄一场免疫细胞和癌细胞之间的战争场面。

  3、免疫细胞清除入侵的病菌

  免疫细胞正在杀灭入侵的细菌。

  4、超萌的灭菌过程

  中性粒细胞可以吞噬和消化有害病原体。图中为中性粒细胞追击金黄色葡萄球菌的过程。

    5、免疫细胞穿过血管

  免疫细胞也可穿过血管壁奔赴“战场”，向炎症和创伤组织处进军、围剿。

  6、免疫细胞的死亡过程

  免疫细胞死亡时也会膨胀、爆炸和分裂。

  7、NK细胞杀死癌细胞

  超高清显微镜下，NK细胞攻击并消灭癌细胞的全过程：

  NK细胞先从头部开始进攻，癌细胞负隅顽抗：

  有一位NK细胞突破重围，瞬间大批部队涌入，癌细胞瞬间瓦解：

  人体内的免疫战争无时无刻不在进行，也正是这些细胞一刻不停的坚守着自己的职责，我们才能健康生活。

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细胞免疫治疗可以治疗哪些疾病？

由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，因此具有广谱抗肿瘤作用，临床可应用于多种癌症不同阶段的治疗(T细胞淋巴癌/瘤除外)。

1、呼吸系统：肺癌(小细胞肺癌、鳞癌、腺癌)等

2、消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等

3、泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等

4、血液系统：急慢性白血病、淋巴瘤(除T细胞淋巴瘤)及其转移癌等

5、其他自体干细胞美容功效肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等所有实体肿瘤，还包括肿瘤转移，以及恶性胸水、恶性腹水等。

通过细胞免疫疗法，他让肝癌晚期患者的无病生存期超42个月

“世界上没有‘药神’，我认为创新药研发的关键核心是解决病患需求，帮助他们找到生的希望。”这是李宗海职业生涯最大的追求。

作为国际知名实体瘤CAR-T细胞治疗领域的开拓者，李宗海长年致力于研发能治疗甚至是治愈肿瘤患者的创新药物。

李宗海 本文图均为受访者供图

放弃从医选择研发抗癌新药

本科学医的李宗海，原本可以按部就班当上一名医生，但他没有选择这条路。

“全球每年新发肿瘤患者约1400万，在中国每年肿瘤新发病例约430万；作为一名有责任心的医者，最痛苦的莫过于看到病人却没法帮助他们，也找不到有效的治疗手段。”对此，他曾有过无奈。

李宗海回忆，在他读大学时，家里的亲人得了肿瘤，却没有能够治愈的方法，那会儿他便下定决心要做创新药，目标是攻克肿瘤。

“那时候还年轻，有点‘无知者无畏’，也不知道自己能不能成功，但我想至少要努力一下，做出点有价值的东西。”硕士研究生阶段，李宗海开始从事肿瘤基础性研究，但他觉得离“济世救人”的目标还比较远，更希望做一些跟转化应用相关的工作。

2000年研究生毕业后，他先在一家药厂工作了两年，随后进入上海市肿瘤研究所攻读博士学位，师从中国工程院首批院士、原国家863生物技术医药卫生专题专家组组长顾健人院士，开始肿瘤基因治疗方面的研究。

博士毕业后，他在肿瘤所建立了自己的科研团队，开始了从单克隆抗体到双功能抗体、抗体药物偶联物等各种不同肿瘤候选药物的 探索 性研究。

从2010年开始，他从转化研究中逐步摸索并预判，CAR-T是最有可能治愈肿瘤的治疗手段之一，所以决定专注CAR-T细胞治疗药物研发。

李宗海介绍说，CAR-T细胞治疗是当前国内外大热的癌症免疫疗法中，备受瞩目的一种细胞免疫疗法。简单来说，该疗法是从患者体内分离出T淋巴细胞，在体外对其进行改造，并装上能够特异性识别癌细胞的“GPS导航”——嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。

“作为研究所的科研团队，当时我们没有太多资金，也没有相关人才和设施马上推动项目往临床方向转化。”李宗海坦言，真正的转机发生在2014年成立科济生物公司后，而这主要得益于国家和地方政府出台了一系列推动生物医药改革创新的举措。

早期实验室。

肝癌晚期患者的无病生存期超42个月

从2013年开始，细胞免疫疗法就进入了一个突破性快速发展阶段，当年顶尖学术期刊《Science》（科学）就将其列为 “国际十大科学突破之首”。

李宗海表示，当时CAR-T细胞治疗药物研发不仅仅是国际制药巨头的“专利”，国外内顶尖高校、科研机构以及生物技术公司也在积极地进行相关研究。

2014年，他成立了科济生物医药（上海）有限公司，担任董事长兼CEO、首席科学官。创业初期，他和团队也经历了诸多困难，从组建实验室、建立人才团队，到技术转移、平台构建，常常是日以继夜，无眠无休。

同时，为了寻找更多合适的靶点进行针对性的药物开发，科研方面也是分秒必争。“那时，经常一天需要看上百篇文献摘要。”李宗海回忆，即使是和家人外出 旅游 ，他也把时间用在了阅读文献上。

为了能有更多的时间专注科研，自己至今都不会开车。他说，“攻克肿瘤的难度太大，需要集中精力、坚持不懈才有可能实现。不开车省去了学车和练车的时间，平常上班路上不开车也能够更专心地思考。”

公司成立短短7个月后，他们就相继启动了两项实体瘤CAR-T的 探索 性临床研究，其中一项为国际上首个针对EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T用于治疗脑胶质瘤的临床研究；另一项为全球首个GPC3-CAR-T用于治疗肝癌的临床研究。

“当前，CAR-T疗法在血液性肿瘤的治疗中展现出了很强的实力，包括急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，但在实体瘤方面的研究却很少，而实体瘤占肿瘤发病率的90%以上，所以我们把实体瘤作为重点研究的方向。”李宗海说。

在2017年6月美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，他正式公布了肝癌CAR-T项目的I期临床研究数据：在接受治疗的13名肝癌患者中，无任何患者出现严重毒性；截至2019年3月，已有2名肝癌晚期患者的无病生存期超过42个月。

科济生物实验室

还开展胃癌、胰腺癌临床试验

李宗海团队又将目光投向了更多癌症领域的CAR-T细胞治疗研究。

科济公司成立后，他率领团队相继完成多轮数千万美元的融资，于2017年按GMP（药品生产质量管理规范）标准建立了CAR-T细胞制备中心，开始面向更多癌种的新药研发工作；之后，在美国设立子公司，并计划于2019年正式在美国启动临床前研究。

2017年，在李宗海的带领下，科济生物与海军军医大学附属第一医院合作开展了全球首个Claudin18.2-CAR-T细胞治疗胃癌、胰腺癌的临床试验，在接受治疗的12名患者中，有8名患者出现不同程度的肿瘤消退。详细研究结果将于2019年美国芝加哥全美临床肿瘤年会（ASCO）上公布。

除了在实体瘤方面的突破，他们在血液瘤方面也取得了不错的成绩。

2017年，科济生物和国内多家著名医院合作启动了针对淋巴瘤、多发性骨髓瘤等项目的研究。截至2019年2月28日，其全人BCMA-CAR-T细胞已治疗了24名难治复发的多发性骨髓瘤患者，完全缓解率超过70%，有望成为该肿瘤的突破性疗法。

截至2019年3月，他创建的科济生物已经获得了3个国家药监局颁发的新药临床试验批件，并于3月底开了针对GPC3靶点的CAR-T临床试验启动会。这项研究主要针对晚期肝细胞癌患者，将在上海交通大学附属仁济医院、浙江大学附属第一医院等知名三甲医院同步开展多中心临床试验。此外，针对白血病及淋巴瘤、多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗研究也在同步进行中。

李宗海说，在创新药研发领域，全世界都一样，面临着巨大挑战。但幸运的是，如今国家对于创新药的政策支持力度很大，他和他的团队能赶上这个时代非常幸运，“现在国际交流合作更为便利，国内新药临床审批也在大大提速。只要我们坚持创新，脚踏实地，就能收获越来越多的研发成果，给更多的肿瘤患者带去希望，让济世救人的梦想成真。”

免疫治疗恶性肿瘤贝有近多少年历史？

从大约3000年前古埃及，到十九世纪有许多轶事报道：肿瘤自发消失时伴随着感染，或者发生在感染之后，同时伴随着高烧。希腊医生Galen首先提出癌症和炎症之间具有相似性，提出了癌症可能从慢性炎症性疾病进化而来的观点。第一次科学尝试来自于德国的两位医生Fehleisen 和 Busch，他们发现丹毒感染后肿瘤出现了消退，而Fehleisen最终鉴别出感染的是化脓性链球菌。里程碑式进展来自于William Bradley Coley，也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症病人免疫系统，治疗骨肿瘤，这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例，迄今已有129年。1893年5月报道成功的临床结果，但是并不被医学界看重。之后，William Bradley Coley陆续报道了上千例消退或者完全治愈的案例，涵盖肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等。但是因为确切的机制不清（基础研究进展跟不上啊），而且高致病性感染存在一定的危险性，所以肿瘤学家还是更倾向于使用放疗和手术。

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能，结果发表在Nature（文献4），终于肿瘤免疫有了最重要的细胞基础，2019年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

1973年Steinman等发现了DC细胞，1975年Klein等发现了NK细胞。T细胞，DC细胞，NK细胞的接连发现，夯实了肿瘤免疫的细胞学基础。

免疫细胞治疗适用于哪些癌症？

免疫细胞治疗成为继传统手术、放疗、化疗之后第四大有效的抗癌手段。通过提高免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况的免疫细胞疗法，适用于几乎所有的癌症。包括恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌等等，这些癌症容易取得较好的治疗效果，也推进了研究的进行。癌细胞是正常细胞受损而产生的异常细胞，与正常细胞有一定的差异，一般会产生一种的印记。免疫细胞治疗就是通过识别这种印记，利用免疫的机制攻击癌细胞的治疗方法。

与不同脏器使用不用的化疗药物相比，免疫细胞治疗作用于全身，针对发生于不同部位的肿瘤都可能有效。在日本，类似于胰腺癌、晚期癌症，化疗难以见效，标准治疗无法治疗的患者很多。另外，相比单独使用免疫细胞治疗，与标准治疗联用的治疗效果更好，这样的案例也正在逐渐增多。

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能适用于各脏器部位肿瘤的免疫细胞疗法，需要根据患者的身体条件和特征，选择合适治疗方法是非常重要的。例如，目前从临床研究得知，免疫细胞治疗中的NK细胞疗法与抗体药物一起使用能提高治疗效果；在日本也有抗体治疗联合免疫细胞治疗的乳腺癌患者，治疗效果较理想。

间质性肺炎、部分淋巴细胞型血液癌无法进行免疫细胞治疗

部分癌症类型无法用免疫细胞治疗。这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。

此外，部分合并间质性肺炎、关节风湿、胶原病等自体免疫疾病的患者，必须慎重考虑使用免疫细胞治疗。

来自多睦健康合作的这种新疗法在日本早日获得批准，真正进入临床造福癌症患者！

癌细胞“清零”！大爷胃癌晚期，无法手术，依靠免疫疗法重获新生

01

66岁的李大爷退休后，原本过着和大多数老年人一样的休闲生活，但在19年年初出现胃口不佳，时有反胃恶心等肠胃不适症状，体重也莫名其妙掉下来，短短一个月就瘦了10斤，李大爷的老伴察觉异常，但李大爷却不当回事。

半年后，原本140斤的李大爷瘦得只剩下100斤左右，加之腹痛难忍、进食困难，才前往浙江大学医学院附属第一医院胃肠外科就诊，最终确诊 胃窦癌晚期并已转移到后腹膜淋巴结和侵犯胰腺， 而这也表明李大爷不适宜立即开刀手术。

胃肠外科医生对李大爷的病情进行了详细的评估，并建议李大爷采取 免疫疗法+化疗 的组合治疗方式。虽然治疗过程中李大爷恶心呕吐乃至吃不下饭，但值得庆幸的是， 一个月后体内腹膜淋巴结显著缩小， 而这也为外科手术提供了最好的机会。

更让人惊喜的是，手术切除的肿瘤经病理化验发现已无癌细胞残留，这表明 李大爷体内的癌细胞经过免疫疗法治疗后，已经全部被“清零” ，医生说这是十分少见的。

如今的李大爷虽仍要服用药物，但面色不错，声音更是爽朗，谁也想不到曾倍受胃癌晚期折磨的李大爷竟因免疫疗法而重获新生！

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《自然》子刊《Nature Medicine》所刊登的一项研究，记录了一位晚期乳腺癌患者被免疫疗法“拯救”的案例。

我们知道，乳腺癌早期确诊并积极接受治疗，仍有很高的治愈率，但对于结构工程师Judy来说，她的 乳腺癌却发现在晚期 ，检查时已出现 癌细胞转移扩散 的情况，就连肝脏等重要器官上也有 网球般大小的肿瘤 ，这样病重的Judy难道真的只剩下三个月的时间吗？

美国国家癌症研究所的免疫专家没有放弃Judy，他们对Judy实施了免疫疗法的治疗手段，而回输到Judy体内的900亿个免疫细胞也发挥作用，Judy 体内的肿瘤细胞逐渐缩小甚至完全消失了 ！免疫疗法又再一次胜利！

免疫疗法的出现彻底改变了全人类对抗癌的格局，James Allison教授与本庶佑教授在免疫疗法上的开拓性的贡献也帮助他们摘得了 诺贝尔生理学或医学奖。

免疫疗法是实则上就是通过增强患者体内的免疫系统以达到清除肿瘤细胞的一种对抗癌症的治疗手段，虽然早期免疫疗法被认为是一种伪科学，但不断发展下也成为癌症病人的新希望。目前免疫疗法分为 过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂以及癌症疫苗 这四种。

以免疫疗法中的PD-1抑制剂为例 已获批了17项适应证 ，包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、等多个瘤种，尤其对复发以及难治性的癌症肿瘤治疗有突破性的疗效。

然而免疫疗法不是万能药。山东省肿瘤医院于金明院士就曾在第十五届国际络病学大会上指出“免疫治疗不是万能神药，如 有的高龄危重病人根本承受不住 。”

免疫疗法虽然是治疗癌症的新手段但是仍有局限性，比如免疫疗法会引发一系列副作用，甚至某些极为微小容易被忽视的副作用可以迅速恶化，比如细胞因子释放综合征会带来让患者出现 严重高热血压骤降以及呼吸困难 等危险。

目前针对肝癌、肺癌、胃癌等高发癌症，我国已经上市针对性的免疫疗法药物，下面为大家介绍一下。

艾瑞卡（PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗） ：中国国家药品监督管理局获批的首个获批 肝癌 适应症的PD-1抑制剂，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

欧狄沃 （纳武利尤单抗注射液） ：国内首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，唯一用于 肺癌 治疗的PD-1抑制剂。

欧狄沃 （纳武利尤单抗注射液） ：同时欧狄沃 也是中国国家药品监督管理局获批的 晚期胃癌 治疗的免疫肿瘤药物，尤其适用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌之后，中国首个免疫肿瘤（I-O）药物欧狄沃在中国获批的第三个适应症。

经过了数十年以及几代科学家的不懈努力与研究，才发现了免疫疗法在恶性肿瘤治疗上的作用，他们证实免疫疗法并非“伪科学”，相信未来免疫疗法在恶性肿瘤治疗上会取得更加辉煌的进展。

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