干细胞修复大脑神经元（干细胞修复中枢神经）

再生医学系列(四)：修复大脑的神奇技术

2007年的某天，已有七个月身孕的王妈妈不幸发生车祸，腹中的王小弟在前检查时是个健康的男宝宝，却因车祸意外被迫提早出生成为早产儿，脑部严重受损！在出生10个月后，王小弟被确诊为脑部血管发育不成熟，脑内出血造成重度脑性麻痹，或许终其一生，将造受四肢运动机能障碍所苦，而且大脑伤害有时也会影响到控制动作以外的其他免疫细胞动画片脑部区域，合并成智能不足、癫痫、行为知觉异常、语言与学习发展上的多重障碍。

还好王妈妈在产台上告诉医师「要把脐带血保存下来」，并且刚好得知美国已有用脐带血中干细胞治疗脑性麻痹案例，便与长庚主治医师王传育讨论，向卫福部申请脐带血自输治疗，并越洋与美国杜克大学博士、国际脐带血协会（CBA）理事长乔安咨询。四个月后原本无法翻身的王小弟，终于可以靠自己的力量翻身，而且可以站立走路，智能和视觉听觉都很正常，成为台湾首例自存脐带血救治脑麻成功的案例。如今，王小弟已13岁，去年国际脐带血协会理事长乔安来台时，王小弟还亲自向助他健康长大的乔安道谢。

无法复原的大脑

美国生物化学家并同时著有大量科普读物及科幻小说的阿西莫夫（Isaac Asimov）曾说：「大脑是宇宙中最复杂、最有条理的物质」。大脑是人体内最精密的器官，堪称为世界上最卓越的电脑系统！电脑系统利用电子零件和电路板传送资讯，而大脑透过神经中枢，将所有讯息传递全身，控制人体所有动作；小至眨眼大至运动及全身血液输送。据估计人脑传递全身的资讯量高达 10 亿位元（bits，资讯单位），超过地球上所有电脑系统的总和。

正因大脑有别于身体其他器官的复杂与精密性，科学家认为神经元在受伤或病变后将衰弱或死亡，所以几乎不能进行自我修复，若脑部发生病变，使脑细胞大量受损死亡时，可能会使病人罹患终身无法复原的残疾。1990年代初，曾有神经外科医生尝试着把胎儿脑组织切片移植到病变区域，希望借此开发神经有限的再生能力以新代旧，修复大脑。但临床试验的结果令人失望….

修复大脑的神奇技术！

到了简单的行业分析包括哪些 1990 年后，有神经科学家发现，脑中风时，神经干细胞可以修复缺氧而死的少部分细胞，协助自愈。但这样有限度的修补机制，无法恢复如：帕金森氏症和阿兹海默症等神经退化性病变或脑部损伤，而丧失的数百万个神经元。于是，专家学者马不停蹄地研究干细胞转化成神经元的机制？及分化后成脑细胞的干细胞是否能存活，并加入原有的大脑回路。

美国再生医学研究所副主任阿什克·谢蒂团队，将神经干细胞移植到年轻动物和年老动物的海马回体，发现移植的神经干细胞存活了快速护理脸部过敏的办法下来，而且保有分化、再生的能力，这将有助治疗和老化有关的神经退行性疾病。相关研究发表在《干细胞转化医学》期刊上。

据谢蒂介绍，海马体在学习、记忆及情绪控制方面具有重要作用，但随着年龄增长体积会不断缩小，导致记忆力明显下降。大脑中老化的海马体也会出现慢性炎症等与年龄相关的退行性病变。

而后世界各国都紧锣密鼓的进行干细胞修复大脑的实验；日本东京大学医院宣布，将在近期展开以外伤性脑损伤患者为对象的临床试验，通过直接向脑部注射干细胞（细胞药品），帮助大脑恢复机能；英国《泰晤士报》报导，澳大利亚神经科学家对帕金森病人进行首例脑部干细胞移植的手术，希望这能给该疾病带来革命性的治疗方法；英国《每日邮报》报导，斯坦福科研团队选取18位存在运动障碍的中风患者，在其因中风损伤的大脑区域注入间充质干细胞。在治疗一个月后发现患者开始出现恢复的迹象，且随着时间推移好转程度逐渐明显。

而台湾2016年底通过卫计委备案的13项干细胞移植治疗临床研究中，其中有4项是关于干细胞移植治疗神经系统疾病，这充分地显示这项技术在未来医疗发展中的前瞻和应用性。

脑死还能复活？ Bioquark将展开试验

「脑死」将起死回生？！看似科幻电影的情节，或许就要发生！位在美国宾州的生技公司Bioquark，正尝试「逆转」脑死实验。

研究人员将于6星期内，每2星期向脑死受试者的脑部注射从患者身上取出的干细胞，，以修复受损的脊髓和大脑，并每天用帮浦向受试者脊髓注入特殊的胜肽，配合镭射治疗， *** 受试者的脊髓，目标为启动人体自我修复机制，神经细胞生长。并用核磁共振监测受试者的神经活动，直到脑部恢复功能。

有专家学者提出质疑，若这项实验成功让脑死患者复活，是否代表人体的功能都会恢复？而这些复活后的患者，大脑的思维和功能是否和「生前」一样？

Bioquark执行长帕斯多(Ira Pastor)回应：『我们不是主张「消除」死亡，而是试图从昏迷与死亡之间可逆的灰色地带，这扇非常狭窄的窗，找到一线光明。』

大脑干细胞的主要功能是什么？

在人类大脑中有一种细胞称为星形胶质细胞，这种细胞在大脑中是大量存在的。但是只有其中很少的细胞可以作为干细胞。干细胞的作用在于：大脑受伤后某些神经元受损，这时干细胞就可以形成新的神经元来代替受损的神经元以修复大脑。

干细胞让大脑重生？

据2018年 WHO （世界卫生组织）报道， 脑卒中病例中 ，60 岁以上的发病率占 81.31% ，死亡率占脑卒中人群死亡率的 91.59% ，衰老与脑卒中的发病及转归密切相关。脑卒中的发生率不仅随着年龄的增加而增加，而且器官或组织更容易受到缺血损伤，症状加重。

中老年人防治脑卒中刻不容缓。 缺血性脑卒中 的二级预防主要是根据病因分型，进行个体化的强化药物治疗，生活方式的改变，抗栓及高危病因的筛查等；治疗的主要目标是血管再通，减轻脑缺血损伤。 目前主要的再通方式是 静脉溶栓和血管内机械取栓 ，但是受时间窗和各种病情条件限制，能获得受益的患者有限。

根据最新研究， 干细胞将代替人类大脑皮层神经元，帮助脑卒中患者恢复运动和认知功能。 瑞典隆德大学的Sara Palma-Tortosa博士首次发现脑卒中患者移植干细胞后，其分化的皮层神经元与患者大脑皮层的神经元出现了整合。

这也意味着干细胞来源的皮质神经元将实现人类大脑皮层神经元的替代，帮助大脑神经元退化患者获得新生！Sara Palma-Tortosa博士也因此获得了 2021年干细胞转化医学青年研究员奖。

同时，干细胞分化的皮质神经元与人类大脑皮质神经元的整合也成为了最具影响力，能够促进干细胞和再生医学领域进步的新型成果。

但是，大脑皮质星形胶质细胞和少突胶质细胞是否起源于共同的神经前体细胞，是领域内一个难题。更为重要的是，随着进化，大脑皮质内神经胶质细胞的数量和所占有的比例，越来越高。在线虫的神经系统内，有302个神经元和大约50个神经胶质细胞。在果蝇体内，有星形胶质细胞但是没有形成髓鞘的胶质细胞。在小鼠大脑皮质内，神经胶质细胞占所有神经细胞的比例大约为30%，而在人类大脑皮质，这一比例达到50%。所以，阐明人类大脑皮质神经胶质细胞的发育起源是发育神经生物学领域内的重要问题之一，这对于基础研究和临床转化都有着十分重要的意义。

这是否也意味着干细胞即将让好莱坞大片里面的大脑重生技术成为现实？

1、 干细胞治疗大脑疾病的新里程碑

在伦理委员会批准及患者知情同意后，Sara Palma-Tortosa博士切除患者小块大脑组织，并植入由干细胞分化而成的lt-NES细胞。经过一段时间的观察发现，lt-NES细胞逐渐分化成了成熟的、具有特异性和功能性的皮质神经元。更让人兴奋的是，通过免疫电镜发现，该神经元与患者大脑皮质神经元之间形成了传入和传出突触（即信号传递必经通路），并实现了信号的传递。

（1）干细胞分化而来的皮质神经元经细胞培养后成功形成了具有功能性的神经突出网络  

（2）移植皮层神经元与患者皮层神经元形成传入和传出突触  

（3）移植的皮质神经元与人类皮质神经元之间完成了信号传递  

这表明，移植的神经元成功与人类大脑神经元融合成了一个整体，能够替代受损神经元完成大脑电信号的传递，恢复大脑功能。虽然这是项体外移植实验，但是这项研究结果，也推动了将干细胞运用于脑卒中及其他大脑皮层疾病的临床试验，是干细胞治疗大脑疾病史上的里程碑。

科学研究中，向外伤性脑损伤病人注入已转染携带神经生长因子基因的病毒感染的神经干细胞可明显增强海马区锥体细胞成活率，而且外伤性脑损伤病人的认知能力、学习培训能力及神经系统功能也获得显著修复。现阶段，主要通过立体定向注入和侧脑室注射二种方式移殖神经干细胞至外伤性脑损伤体内，而根据侧脑室注入的神经干细胞在体内成活率更高一些。除了神经干细胞移殖的方式,移殖的时间段也是损害神经干细胞治疗外伤性脑损伤效果的主要因素，外伤性脑损伤后两天及一周内注入神经干细胞的疗效显著比两个星期后的好，而外伤性脑损伤后一个月才应用神经干细胞医治则对外伤性脑损伤病人的运动及认知功能的恢复无显著效果。

现阶段，神经干细胞运用于临床研究主要受制于神经干细胞无法大量的培养、生产制造。近期，有一项关于运用人神经干细胞治疗漫性颈脊髓损伤的临床研究，尽管该研究发现经神经干细胞治疗后神经功能整体上获得了修复，但仍需提升样版及对照实验方能进一步明确其功效。

2、 干细胞治疗已成大势所趋

Sara Palma-Tortosa博士的研究成果无疑是干细胞治疗脑卒中机制上最前沿、最具影响力的成果。在此之前，早已存在众多干细胞治疗脑卒中的临床试验及相关的政策支持。通过简略的检索，即可在中国知网数据平台检索到940项关于干细胞治疗脑卒中的研究。与此同时，不少研究结果均推动了干细胞移植替代人类大脑神经元的进展。 

此外，国家先后出台了多项关于干细胞及转化研究项目等申报通知，还出台了关于干细胞治疗类产品的临床试验技术指导《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等文件以促进干细胞的临床转化。 

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，国内针对缺血性脑卒中的一款干细胞新药申请获得临床试验默示许可（受理号JXSL1900126），药品名称为“缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞”。由此可见，干细胞治疗脑卒中等脑部疾病正越来越受重视！

治疗脑部疾病一直都是医学界的最棘手的问题。目前，对于脑部疾病的治疗多以手术与药物治疗为主，但是此类疗法无法彻底治愈脑部疾病，且留有后遗症。干细胞具有多向分化潜能、强大的自我复制能力、可移植性强等特性，成为了治疗脑部疾病的医学和生物学研究的热点。 经过十几年的研究终于证实了干细胞来源的神经元能够与人类大脑神经元整合，并完成信号传递 。 相信通过科学家们的不断努力，在不久的将来，干细胞终将攻克人类脑部疾病！

神经干细胞是怎么修复大脑的?

目前为止，没有报道过有关神经干细胞修复受损脑细胞的资料，医学普遍认为，人大脑中，约140亿个神经元（神经细胞），在其死亡后，不可再生。另一类胶质细胞的数量约为神经细胞的10倍，它的功能主要是供给神经细胞以营养（近期发现还有其他作用）。胶质细胞能够由干细胞分化、增殖后形成新的细胞群。在大脑的嗅球、海马回、脑室基底存在大量的干细胞，它们在神经营养因子诱导下进行分化、增殖，迁移，形成新的胶质细胞，而很少发育成为神经元。这也是寄希望于用自身干细胞动员，修复损伤大脑细胞的困难所在。

外源性的神经干细胞置入，每次至少100万个以上，而且需要分成几次置入，也只有不到10%-20%的干细胞能够发育成为神经元，在细致的观察后，发现，这些新的神经元，未必会迁移到损伤的神经部位，而且是否能够发挥功能，都是未知数。要想用神经干细胞治疗大脑损伤，需要解决的问题很多。然而希望的曙光已经展现，神经干细胞用于修复脊髓神经损伤，效果很好。然而，大脑的内环境不同于脊髓的内环境。