干细胞质量研究（干细胞研究文章）

如何客观地评价间充质干细胞的质量

间充质干细胞的临床应用，面临着急需解决的两个问题：间充质干细胞的质量和最佳治疗方案。间充质干细胞的质量类似于传统药品的质量，直接影响到治疗效果。基于目前对间充质干细胞的研究水平，间充质干细胞的功能评价标准主要在于分泌的细胞因子水平，而且容易量化及检测；免疫调节能力可能是间充质干细胞的第二重要参数，但不容易量化及检测。

目前干细胞研究面临着哪些问题

但人们在是否可以使用多余的体外受精胚胎来获得胚胎干细胞的问题上，还存在很大的分歧，争论的焦点是获得胚胎干细胞的过程是否是在毁灭一个“生命”。从新生儿或更成熟的人体取得细胞则不存在这个问题。ｃｉｖｉｎ博士说：“对此问题答案的底线是，我4家细胞免疫治疗上市公司们目前的知识还不足以回答这个问题，而且在未来的一段时间我们都无法作出回答。”

干细胞研究的另一个障碍是政策上的举棋不定。支持者认为发展这种技术有助于阐明直接导致许多遗传疾病，包括癌症的过程。制造出某种遗传病患者胚胎干细胞的株系，科学家就可以研究遗传改变怎样影响细胞早期发育和进一步观察胚胎细胞发展成特殊类型细胞（如乳腺细胞、前列腺细胞和卵巢细胞等）的过程，目前不可能进行这样的研究。

ｃｉｖｉｎ批评了二硫化硒对溢脂性脱发将研究限制于源于“成年”组织或胚胎组织干细胞的政策，他说，科学进步的关键是，医学发展要从多个角度研究一个问题。限制研究手段会减慢科学发现的进程，阻碍研究结果的验证。进行胚胎干细胞和造血干细胞的研究是科学家和医师认识干细胞的最合理的方式。各种来源的干细胞都有可能揭示生物学重大的秘密，某一天它会对医学产生影响。主张试图使用一种来源的干细胞进行研究是与最好的科学方法相违背的。”

干细胞的干细胞应用研究

人体的衰老，皱纹的出现，究其根源实质上都是细胞的衰老和减少。而细胞的衰老和减少则是由干细胞老化引起的。干细胞是各种组织细胞更新换代的种子细胞，是人体细胞的生产厂。干细胞族群的老化严重减弱了其增殖和分化的能力，新生的细胞补充不足，衰老细胞不能及时被替代，全身各系统功能下降，让人一天天老去。而你脸部护理的基本步骤的皮肤，也因为皮肤干细胞的衰老而无法及时更新，衰老的皮肤得不到修复，所以，你有了皱纹，失去了青春容颜。干细胞美容原理是通过输注特定的多种细胞（包括各种干细胞和免疫细胞），激活人体自身的“自愈功能”，对病变的细胞进行补充与调控，激活细胞功能，增加正常细胞的数量，提高细胞的活性，改善细胞的质量，防止和延缓细胞的病变，恢复细胞的正常生理功能，从而达到疾病康复、对抗衰老的目的。

分化后的细胞，往往由于高度分化而完全丧失了再分化的能力，这样的细胞最终将衰老和死亡。然而，动物体在发育的过程中，体内却始终保留了一部分未分化的细胞，这就是干细胞，干细胞的衰老是机体衰老或人类衰老的重要因素，因而，人体干细胞移植（或注射）对阻止人类衰老意义重大。干细胞又叫做起源细胞、万用细胞，是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。可以这样说，动物体就是通过干细胞的分裂来实现细胞的更新，从而保证动物体持续生长发育的。

干细胞根据其分化潜能的大小，可以分为两类：全能干细胞和组织干细胞。前者可以分化、发育成完整的动物个体，后者则是一种或多种组织器官的起源细胞。人的胚胎干细胞可以发育成完整的人，所以属于全能干细胞。

早在19世纪，发育生物学家就知道，卵细胞受精后很快就开始分裂，先是1个受精卵分裂成2个细胞，然后继续分裂，直至分裂成有16至32个细胞的细胞团，叫做桑椹胚。这时如果将组成桑椹胚的细胞一一分开，并分别植入到母体的子宫内，则每个细胞都可以发育成一个完整的胚胎。这种细胞就是胚胎干细胞，属于全能干细胞。骨髓、脐带、胎盘和脂肪中则可以获取组织干细胞。每个人的体内都有一些终生与自己相伴的干细胞。但是，人的年龄越大，干细胞就越少。为了弥补干细胞的不足，一些科学家建议从胚胎或胎儿以及其他动物身上获取干细胞。进行培养和研究。 干细胞的用途非常广泛，涉及到医学的多个领域。科学家已经能够在体外鉴别、分离、纯化、扩增和培养人体胚胎干细胞，并以这样的干细胞为“种子”，培育出一些人的组织器官。干细胞及其衍生组织器官的广泛临床应用，将产生一种全新的医疗技术，也就是再造人体正常的甚至年轻的组织器官，从而使人能够用上自己的或他人的干细胞或由干细胞所衍生出的新的组织器官，来替换自身病变的或衰老的组织器官。假如某位老年人能够使用上自己或他人婴幼儿时期或者青年时期保存起来的干细胞及其衍生组织器官，那么，这位老年人的寿命就可以得到明显的延长。美国《科学》杂志于1999年将干细胞研究列为世界十大科学成就的第一，排在人类基因组测序和克隆技术之前。

新加坡国立大学医院和中央医院通过脐带血干细胞移植手术，根治了一名因家族遗传而患上严重的地中海贫血症的男童，这是世界上第一例移植非亲属的脐带血干细胞而使患者痊愈的手术。医生们认为，脐带血干细胞移植手术并不复杂，就像给患者输血一样。由于脐带血自身固有的特性，使得用脐带血干细胞进行移植比用骨髓进行移植更加有效。利用造血干细胞移植技术已经逐渐成为治疗白血病、各种恶性肿瘤放化疗后引起的造血系统和免疫系统功能障碍等疾病的一种重要手段。科学家预言，用神经干细胞替代已被破坏的神经细胞，有望使因脊髓损伤而瘫痪的病人重新站立起来；不久的将来，失明、帕金森氏综合症、艾滋病、老年性痴呆、心肌梗塞和糖尿病等绝大多数疾病的患者，都可望借助干细胞移植手术获得康复。

同胚胎干细胞相比，成人身体上的干细胞只能发育成20多种组织器官，而胚胎干细胞则能发育成几乎所有的组织器官。但是，如果从胚胎中提取干细胞，胚胎就会死亡。因此，伦理道理问题就成为当前胚胎干细胞研究的最大问题之一。美国政府明确反对破坏新的胚胎以获取胚胎干细胞，美国众议院甚至提出全面禁止胚胎干细胞克隆研究的法案。美国的一些科学家则对此提出了尖锐的批评，他们认为，将干细胞用于医学研究，在减轻患者痛苦方面很有潜力。如果浪费这样一个绝好的机会，结果将是悲剧性的。

生命科学是二十世纪发展最为迅猛的学科之一，已经成为自然科学中最引人注目的领域。1957 年，美国华盛顿大学多纳尔·托玛斯发现正常人的骨髓移植到病人体内，可以治疗造血功能障碍。这一技术的发现，使多纳尔·托玛斯本人荣获了诺贝尔奖。

这一技术很快得到全世界的认可，并已成为根治白血病等病的主要手段。造血干细胞移植技术的发现和应用为人类战胜疾病带来新的希望。

1999年Petersen等发现肝干细胞和一些肝细胞可能部分来源于骨髓或与骨髓相关。他们通过以下实验检测了这一思路：⑴将一雄性大鼠的骨髓移植到致死量照射的同源雌性大鼠，并用DNA探针检测受鼠肝内有无雄性来源的Y染色体。⑵用表达组织相容性抗原Ⅱ类抗原L21-6的Lewis大鼠作为受体，不表达L21-6的Brown-Norway大鼠作为供体进行全肝移植，以确定肝外来源的L21-6阳性细胞是否能够定位于移植的肝脏。他们发现，在骨髓移植后13天，在肝内检测到了Y染色体信号，在这一时间卵圆细胞开始分化为肝细胞。如果分化为肝细胞的卵圆细胞来自肝脏，那么将不会有肝细胞表达阳性的Y染色体信号，但结果显示，一些肝细胞表达明显的Y染色体信号，表明它们来源于骨髓供体细胞。同样，在全肝移植后发现，在移植的肝脏内发现有明显的L21-6阳性细胞，表明一些卵圆细胞来源于肝外，而那些来源于肝内的卵圆细胞则L21-6阴性，实验表明，骨髓中含有能够分化为肝细胞潜能的干细胞，一些卵圆细胞有可能来源于骨髓。

骨髓中的肝前细胞可以用于肝衰竭的移植治疗而不必考虑组织相容性抗原的配型问题，因为患者自身的骨髓细胞就可以用于移植。骨髓细胞具有以下优点：⑴可以制备富含干细胞的骨髓细胞。⑵通过转导促进基因能够增加骨髓来源的肝细胞。⑶可用骨髓来源肝细胞用于生物人工肝；此外HGF也可以通过促进包括骨髓干细胞的肝前细胞分化用于肝硬化治疗。自体骨髓干细胞移植治疗肝损伤将为肝脏疾病的治疗提供新的途径。 干细胞治疗疾病的基本原理：对组织细胞损伤的修复、替代损伤细胞的功能、刺激机体自身细胞的再生功能。

呼吸道疾病

自体干细胞免疫治疗哮喘、气管炎、肺气肿、肺心病等

干细胞免疫疗法是通过调控细胞因子，修复受损的组织细胞，然后通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制受损细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。从根本上消除哮喘病的发病基础。这些治疗方法在观念上完全不同于传统的治疗方法，主要强调通过修复人体免疫细胞来治疗哮喘病等呼吸道疾病。经北京京华友好医院现代医学临床证实，干细胞免疫疗法对哮喘出现的咳嗽、多痰、胸闷等症状有明显的治疗作用。具有疗效快、疗程短、不易复发等优点，突破了以往“治疗见效——停药复发”的弊端。其针对哮喘病特性经过细胞培养实验室特殊培养的愈喘干细胞，可以增强患者自身免疫力，舒张平滑肌，促进体内新陈代谢，修复呼吸系统损伤，激活肺部细胞再生，全面调理脾肺肾，激活肺部细胞再生修复肺通气功能，增强肺功能，充足提供肺部供氧，彻底修复肺、气道粘膜，恢复纤毛的排污能力。经过百余例的临床案例见证，其治愈率可到98%。后期配合中药调理，可长效地控制病情，是目前治疗哮喘病、气管炎最理想、最规范的治疗方法。

治疗肾病

干细胞移植治疗肾病的原理：因干细胞具有“无限”增殖，多向分化潜能，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点。可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。基础研究发现干细胞可分化成肾固有细胞，肾实质细胞等，所以干细胞移植后对肾脏功能具有良好的修复和重建作用。

干细胞治疗肾病的特性和优势 具有强大的增殖能力和多向分化潜能，能够增殖分化并产生大量后代。 低免疫原性。因细胞处于原始状态，不易被识别，所以不存在免疫排斥的特性，没有血型匹配问题。 长期传代不改变生物学特性。可分化成肾固有细胞，肌细胞，肝细胞，成骨细胞，软骨细胞等多种细胞的能力。 正是由于干细胞所具备的这些免疫学特性和优势，使其在肾病治疗方面具有广阔的临床应用前景。

治疗脑瘫

干细胞移植治疗小儿脑瘫逐渐被人们所熟知。干细胞移植治疗小儿脑瘫是根据细胞具有自我更新及分化为神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞潜能的神经前体细胞，细胞移植后分化的神经元补充缺损的神经元，并促进小儿脑组织中的神经细胞分化发挥功能，恢复脑神经的正常生长发育，改善大脑的认知功能障碍，为脑性瘫痪小儿进一步康复提供了更多的机会，已为先进最有效的治疗方法。并且年龄越小，再构成代偿能力越强，治疗的可能性就越大。尽早干预，治疗是预防小儿脑瘫致残的唯一途径。

⒈自我更新：干细胞具有对称分裂及不对称分裂两种分裂方式，从而保持干细胞库稳定。

⒉多向分化潜能：干细胞可以向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化。低免疫源性：干细胞是未分化的原始细胞，不表达成熟的细胞抗原，不被免疫系统识别。

⒊组织融合性好：可以与宿主的神经组织良好融合，并在宿主体内长期存活。

治疗自闭症

脐血干细胞和脐带间充质干细胞具有免疫调节和改善脑内微循环的功能。干细胞进入体内可调节机体免疫功能，并通过自身分化和分泌细胞因子和神经肽刺激新生血管形成，改善脑内缺血缺氧状态，激活和修复脑内受损的神经细胞。通过联合移植脐血单个核细胞和脐带间充质干细胞有助于改善患儿的语言交流能力、社会交往能力等。 自身免疫性肝病是由自身免疫反应引起的一种特殊类型的慢性肝病，过去认为自身免疫性肝病比较罕见，由于对此类疾病认识不断深入以及有关免疫学检查方法和相关检查方法的引进和提高，临床上发现中国人群中自身免疫性肝病的患者不断增多。临床常见的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎，很多自身免疫性肝病患者还伴有其他自身免疫性疾病如干燥综合症、类风湿性关节炎等等。

北京304医院肝病中心主任带领的研究小组对自身免疫性肝病的发病原因、机理及免疫治疗对策等方面进行了深入研究。国际会议将自身免疫性肝病确定为非病毒感染性的自身免疫性疾病，病人由于免疫调控功能缺陷，导致机体对自身肝细胞抗原产生反应，传统治疗还是以免疫制剂和激素为主，但无论是免疫抑制治疗还是激素冲击治疗，均在早期阶段有一定疗效，至肝硬化阶段，不仅疗效不明显，激素的不良反应也明显加重。

既然同属自身免疫性疾病，发病机制也相似，那是否能使用干细胞来进行治疗？经过与风湿免疫科医生的交流，宫主任决定采用脐带间充质干细胞移植方案。宫主任说，脐带间充质干细胞具有免疫调控作用，对自身免疫性疾病能进行组织修复和免疫调节，从而达到治疗疾病的目的，如风湿免疫科已开展的系统性红斑狼疮、天疱疮、内风湿性关节炎、硬皮病和皮肌炎等，都取得了非常好的效果。

ES细胞的应用前景，动物克隆及人类治疗性克隆，在转基因动物中的应用，制备嵌合体动物

ES细胞研究面临的难题，体外培养ES细胞需筛选适宜的培养条件，平衡增殖和分化之间的矛盾，高度未分化，具形成畸胎瘤的可能性，真正用于器官克隆与移植仍需技术上的突破，伦理学

分离方法

1998年美国有两个小组分别培养出了人的多能干细胞：

James A. Thomson在Wisconsin大学领导的研究小组从人胚胎组织中培养出了干细胞株。细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面 marker 和酶活性，证实它们就是全能干细胞。

目前胚胎干细胞来源主要是胚泡内细胞群和生殖嵴中的原始生殖细胞

免疫学方法：干细胞表面有许多特殊标记，利用这些标记，采用荧光细胞分离器从单细胞悬液中的分离纯化干细胞。

免疫外科方法：该方法基本原理是利用囊胚腔对抗体的不通透性，通过抗体、补体结合对细胞的毒性杀伤作用，去除滋养层细胞，保留CIM进行培养。

组织培养：将4-6天的胚胎取出培养，滋养层在培养皿底部平铺生长，而CIM形成卵圆柱装结构，在显微镜下用玻璃针挑出这种柱状结构，消化传代

显微外科学法：利用显微镜直接将CIM从胚泡中吸出进行培养。

伦理之争

尽管人胚胎干细胞有着巨大的医学应用潜力，但围绕该研究的伦理道德问题也随之出现。这些问题主要包括人胚胎干细胞的来源是否合乎法律及道德，应用潜力是否会引起伦理及法律问题。从体外受精人胚中获得的ES细胞在适当条件下能否发育成人？干细胞要是来自自愿终止妊娠的孕妇该如何办？为获得ES细胞而杀死人胚是否道德？是不是良好的愿望为邪恶的手段提供了正当理由？使用来自自发或事故流产胚胎的细胞是否恰当？一些人争辩，从人胚中收集胚胎干细胞是不道德的，因为人的生命没有得到珍重，人的胚胎也是生命的一种形式，无论目的如何高尚，破坏人胚是不可想象的。而某些人辩称，由于科学家们没有杀死细胞，而只是改变了其命运，因而是道德的。有些人担心，为获得更多的细胞系，公司会资助体外受精获得囊胚及人工流产获得胎儿组织。他们建议应该鼓励成人体干细胞研究而应放弃胚胎干细胞研究。

如果胚胎干细胞和胚胎生殖细胞可以作为细胞系而可买卖获取，科学家使用它们符合道德规范吗？什么类型的研究可被接受？能允许科学家为研究发育过程或建立医学移植组织而培养个体组织和器官吗？由于已接受人体基因可以插入动物细胞中，将人胚胎干细胞嵌入家畜胚胎中创立嵌合体来获得移植用人体器官是否道德？为了治疗，改变来自有基因缺陷胚胎的ES细胞的基因，并使其继续发育成健康个体是否道德？如果人的替代组织极易获取，会不会有更多的人将不负责任地生活，而从事高风险的活动？这些问题很难简单回答，必须认真研究人胚胎干细胞研究涉及的伦理、社会、法律、医学、神学和道德问题。

考虑到美国法律禁止使用政府资金资助人胚胎研究，美国国立卫生研究所（NIH）主任沃马斯教授曾向主管NIH的政府部门——美国卫生和福利部（DHHS）咨询有关法律意见。DHHS在1998年12月决定：“美国国会关于禁止人胚胎研究的法案不适用于胚胎干细胞研究，因为按目前的定义胚胎干细胞不等于胚胎”，此外，“由于胚胎干细胞植入子宫后，不具有依靠自身发育成个体人的能力，不能将其视为人胚胎。”因此，DHHS可以资助来自胚胎的多能干细胞的研究。至于人胚胎生殖细胞，因为胚胎生殖细胞来自无活力的胎儿，获得和使用此类细胞符合联邦法律有关胎儿组织研究的规定，因而也可获得DHHS资助。对此决定人们反应不一。美国73位著名科学家（其中67位是诺贝尔奖获得者）马上联名表示支持，称这一决定是值得赞赏和高瞻远瞩的（Science,1999,Vol283:1849），某类研究引起如此众多诺贝尔奖得主的关注在科学史上是绝无仅有的，这也从一个侧面反映了胚胎干细胞研究的重要性及艰巨性。美国几个颇具影响的学术团体如美国实验生物学会联盟，美国细胞生物学会和美国发育生物学会也都支持有关联邦资金可以资助人胚胎干细胞研究的决定。民主党参议员汤姆。哈金称这一决定将为科学发现许多疾病的新疗法铺平道路，并且强调政府不应该对医学研究设置禁令。NIH主任沃马斯称这项科研工作的前景将灿烂辉煌，不过他还是提醒研究人员，用联邦资金从事获得新的胚胎干细胞系仍违法，但是科学家可以使用联邦资金对汤姆生和吉尔哈特获得的人胚胎干细胞系进行研究。

DHHS有关ES细胞研究的规定却遭到某些国会、教会和人权组织人士的反对。天主教人士道尔福林格指责这一规定严重违反法律精神：“他们将用私人资金摧毁胚胎，而用联邦资金从事胚胎实验。”在1999年2月，70位众议员在一封写给卫生和福利部部长的信中要求废除此项规定，称它“违犯了美国政府严禁资助破坏人胚胎的实验研究的联邦法律条文和精神”。美国生命联盟人权组织主席朱迪布朗抗议使用干细胞，因为它们来自应受美国法律保护的可发育成人的胚胎。国会议员杰.迪凯极力反对该规定，甚至要将DHHS告上法庭，他认为法律不允许联邦资金用于胚胎干细胞研究，也不必对此做任何修改，他强调“科学应为人类服务，而不是人为科学服务”。反堕胎活动分子更是要求国会干预和阻挠此类研究。在广泛听取各方意见的基础上，NIH在NBAC的指导下终于在1999年12月公布了“关于胚胎干细胞研究的指导原则”。

从表中可以看出，再用汤姆生的方法从人胚中获得新的胚胎干细胞系是违法的，但允许对已获得的来自人胚的细胞系进行研究。对于用吉尔哈特方法获得、使用和研究来自胎儿组织的细胞系则相对宽容。尽管该规定还很苛刻，但毕竟为人胚胎干细胞的研究打开了大门。

值得一提的是，2012年诺贝尔奖得主山中伸弥的研究成果使得我们不用从人类胚胎细胞中获取干细胞，而可以使皮肤细胞等完全分化的细胞重新转化成干细胞，成为IPS 形态学检测：体积小、核大、核质比高，一个或多个突起的核仁，常染色质，胞质少、结构简单。体外培养：细胞排列紧密，集落状生长。碱性磷酸酶染色，细胞呈棕红色，周围成纤维细胞淡黄色。细胞克隆与周围界限明显，细胞克隆间界限不清、形态多样，多数呈岛状或巢状。 碱性磷酸酶活性的检测——染色后呈深蓝紫色 体内分化实验：畸胎瘤 体外分化实验：囊状简单胚体或类胚体，常见多种类型细胞混杂在一起 核型分析法：二倍体正常核型 OCT活性检测：多能性基因标志。OCT抗血清和间接免疫荧光法检测OCT基因表达产物

干细胞行业分析

干细胞是一种具有自我复制和多向增殖分化潜能的未分化细胞，为此我为大家认识干细胞行业分析，欢迎参阅。

干细胞行业分析篇一

一、 干细胞知识介绍

干细胞是一种具有自我复制和多向增殖分化潜能的未分化细胞，主要来源于脐带血、骨髓、外周血、脐带、胚胎以及牙髓等，能培育成肌肉、骨骼和神经等人体组织和器官，可用于治疗白血病、先天性代谢疾病、某些实体肿瘤、糖尿病、心脏病和脑瘫等多种疾病，具有非常广阔的医疗用途。通常所说的储存脐带实际上是指储存脐带中的脐带间充质干细胞，而储存脐带血实际上是指储存脐带血中的脐带血造血干细胞。

干细胞产业是指依托于干细胞采集、储存、研发、移植、治疗等产品或服务以满足人类各种医疗和应用目的的行业种类的总称。干细胞产业已经成为一个生机无限的经济增长点，蕴含着巨大的产业发展空间。干细胞是形成人体各种组织器官的原始细胞，按发育进程又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞不涉及伦理学中对胚胎的争议，其研究更为迅速，脐带血干细胞和脐带间充质干细胞都属于成体干细胞。

二、 间充质干细胞

造血干细胞(HSC)和间充质干细胞(MSC)是目前在治疗方面最为安全有效和应用广泛的成体干细胞。目前脐带血干细胞应用目前比较成熟，但存在一些问题：一是本身可能存在基因异常，可能会引发病症;二是脐带血的造血干细胞含量较少，尚不足以为多数成年病人提供满意的干细胞数量;第三，具体应用也牵扯配型的问题，否则会形成免疫排斥。而脐带间充质干细胞，取自于脐带组织，具有分化潜能大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便等特征，而且无道德伦理问题的限制，在连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，易于工业化制备，可作为理想的中心细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复，因此有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。

脐带间充质干细胞与脐带血造血干细胞的区别如表所示。

干细胞国际发展现状

1、干细胞相关药物

韩国

2012年2月，继韩国获准生产全球首例治疗冠心病的干细胞药物Hearticellgram-AMI之后，第二例干细胞治疗药物也有望不久获得生产许可。韩国食品药品厅表示或将于本月中旬批准Medi-post公司的软骨再生治疗药物Cartistem和Anterogen的肛瘘治疗药物Cuepistem(音译)等的生产许可。报道称，Medi-post公司的Cartistem是利用从脐带血液中抽取的干细胞为原料生产出的专门治疗退行性关节炎和受损的膝盖软骨的药物。值得注意的是，Cartistem不是使用患者本人的干细胞，而是利用他人的干细胞，所以若获得生产许可，将会成为全球首例利用他人干细胞生产的治疗药物。其优点是可以批量生产。 Anterogen的Cuepistem是从患者本人的脂肪组织中提取的干细胞制造出来的治疗复杂性克隆恩氏并发肛瘘的药物。据介绍，若Cartistem和Cuepistem获得生产许可后，可以在1-2个月内上市。

加拿大

2012年5月17日位于哥伦比亚的奥西里斯诊疗公司(Osiris)宣布获得加拿大卫生部对其干细胞疗法药物Prochymal的上市批准，用于治疗儿童移植物抗宿主病(GVHD)。

美国

截至2012年3月,在美国国立卫生研究院正式登记注册的干细胞临床试验已达3985项,治疗涉及的疾病达100多种。其中,只有两种干细胞新药获得批准。

2、国际干细胞库的发展

在2009年12月发表在Stem cell reviews and reports的一篇文章中，美国哈佛医学院的副教授、麻省综合医院白血病研究项目的负责人Karen Ballen指出：在过去的20年间，全世界约有40万份脐带血储存在公共库中，其中约

1.4万份应用于无亲缘关系异体的临床治疗。而储存在自体库中的约90万份脐带血，仅有约100份应用于自体移植。截止到2008年底，全球23个国家的36家公益性非营利脐带血库已成为NetCord成员，其中以纽约血液中心脐带血造血干细胞库为目前世界上库容量最大的脐带血造血干细胞库。

据统计,全球主要国家已建立100多家公共脐带血库和超过300家的家庭(自体)脐带血库,保存无关供者脐带血干细胞超过30万份,自体储存脐带血超过150万份。

3、脐带血移植

2010年，世界各国宣布进行中的干细胞治疗临床试验有4000多项。美国目前是干细胞产业化规模最大的国家。目前美国的干细胞工程已经形成价值100亿美元的产业，并以每年25%的速度急速递增。干细胞独特的疗效是目前传统治疗方法及药物所不可比拟的，应用潜力及社会价值极其巨大，世界各国都在这一领域研究开发，并已取得应用性成果。美国及西欧国家的研究由于政策和理念原因，其研究主要集中在成体干细胞领域，并在脐血干细胞方面有很大进展，而对于间充质干细胞的研究较少，产业化方面也比较谨慎，对干细胞的应用严格按照药物标准作临床实验，相对产业进程较慢。

据统计，全世界造血干细胞移植中，脐带血移植所占比例已由2002年的很

小的比例上升到1/4;而在日本，脐带血移植所占比例高达1/2，其中，2006年后脐带血用于成人移植的病例已多于儿童移植。目前世界上已有脐带血干细胞移植病例1万多个,其中国内近600例。经临床研究结果分析,专家认为,脐带血干细胞移植较非亲缘关系骨髓移植更具优势,具有更好的应用和发展前景。

4、干细胞治疗的相关工具行业前景好

Thomas Weisel Partners的研究显示，在今后10年中，干细胞市场将是医学发展的动力，而科学家们不论他们在哪儿工作、是否成功，对用于研发源自干细胞疗法的工具的需求将增加。

Life Technologies和Sigma-Aldrich是两家制造此类工具的公司。Life Technologies的市值为50亿美元，其市价为下一年预期盈利的10倍。

四、 干细胞国内发展情况

中国政府对干细胞技术非常重视。政府把干细胞列为863 和973 计划，在973 计划中，干细胞领域是立项最多的一个。‚十二五‛规划明确将"干细胞研究，发育与生殖研究"列为六个重大科学研究，并在规划中要求有关单位集中优势力量，推进重大科学研究计划实施。政府还建立了科技部国家干细胞工程技术研究中心、发改委细胞产品国家工程研究中心和湖南长沙人类胚胎干细胞国家工程研究中心三大研究机构，推动干细胞的研究。政府对干细胞的临床运用研究非常宽松。首先，中国的干细胞移植技术从动物实验到批准临床只需要12 个月的时间，而在美国，则需要6-8 年;其次，在中国，进行干细胞临床试验不仅不会向病人支付任何报酬，而且还要向其收取巨额的手术费用，而这在美国根本不可想象。

目前，我国已经建立起多家产业化基地，包括国家干细胞产业化华东基地、国家干细胞产业化天津基地、青岛干细胞产业化基地、无锡国际干细胞联合研究中心、泰州国家生物产业基地干细胞产业化项目基地等。2010年年底，国家干细胞与再生医学产业技术创新战略联盟成立，由国内 27 家干细胞与再生医学领域的一流科研院所、知名三甲医院、多家 211 工程重点高校、行业龙头企业等作为发起单位和理事成员单位，目的是促进干细胞与再生医学技术创新、成果转化和产业发展。大部分产业化基地的相关业务涵盖干细胞存储、抗体和诊断试剂研发生产、干细胞基础应用研究以及干细胞临床移植和治疗等业务，促进了干细

胞相关技术及基因工程药物科研成果向实际生产力转化，逐步推动形成新的干细胞研究和产业新格局。

干细胞行业分析篇二

我国干细胞产业链条分为上、中、下游 3 种不同的商业模式。产业链上的各家企业在其业务上也有所侧重。

1、上游产业：干细胞采集及存储业务

上游企业主要以干细胞采集和存储业务为主体，其主要业务模式为脐带血干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪干细胞、牙齿、经血、羊膜等干细胞物质的采集及贮存。代表企业如协和干细胞基因工程有限公司的天津市脐带血造血干细胞库，上海市干细胞技术有限公司的上海脐带血造血干细胞库，北京脐带血造血干细胞库，山东齐鲁脐带血造血干细胞库，四川脐血造血干细胞库等。

脐带血造血干细胞库存储业务的开展主要是由于近年来发现新生儿脐带血中含有丰富的造血干细胞，将脐带血干细胞移植，一方面可以抵制白血病等恶性血液病治疗过程中放疗、化疗产生的副作用，另一方面也可缩短患者造血功能恢复的时间。

目前脐带血主要用于对儿童造血干细胞移植治疗。从其收入来源来看，以北京脐血库为例，自体存储脐带血造血干细胞需要缴纳一次性的初检费以及每年的保管费，目前国内的初检费大约为4500 ~6000 元，每年保管费 500 ~ 800 元。 除了脐带血造血干细胞库外，近年来间充质干细胞库也逐渐发展，如深圳市间充质干细胞库、山东省人类脐带间充质干细胞库等。相对于脐血干细胞主要用于治疗血液和免疫系统疾病，脐带间充质干细胞具有更强的医疗应用潜能，它可以分化为神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞以及脂肪细胞等，在细胞治疗、组织器官修复和基因治疗等方面都显示出巨大的应用潜力。随着脐带间充质干细胞研究的不断深入，并且考虑到脐带血造血干细胞应用的局限，消费者治疗需求也在不断增加，脐带成为未来干细胞存储业务的市场发展点和重点。

2、中游产业：干细胞技术研发

中游企业主要包括各类从事干细胞增殖、开发干细胞制剂业务等干细胞技术及产品研发的相关企业。他们为研发组织和个人提供干细胞，用于疾病的发病机制研究和新型药物研制。这些企业以输出干细胞治疗技术为主，主要针对脑瘫、脊髓损伤、视神经发育不全、遗传性共济失调等神经系统疾病、糖尿病、肝硬化

以及肌营养不良等疑难疾病提供干细胞治疗技术。这些企业通过向医院提供干细胞技术体系并收取技术服务及技术使用权转让费获得收益，或者通过为患者提供个体化治疗，再按照一定的比例与医疗机构分享治疗费用。此类企业主要有深圳市北科生物科技有限公司、吉林省中科生物工程有限公司、和泽生物公司等。

3、下游产业：干细胞移植及治疗

下游企业主要以各类干细胞移植及治疗业务为主体，主要包括一些开展干细胞治疗的医院，如武警总医院干细胞移植治疗中心、463医院、海军总医院、211医院等。截至 2011 年 5 月 31 日，根据卫生部《非血缘造血干细胞移植技术管理规范》和《非血缘造血干细胞采集技术管理规范》，在中华骨髓库管理中心备案的造血干细胞移植、采集医院总计110 家，其中 6 家仅有采集资质，23 家仅有移植资质。细胞治疗是近年来生物技术领域中分子生物学、分子免疫学、细胞生物学和临床医学等多学科高度交叉产生的一种全新的生物治疗策略，即以治疗为目的，向患者移植细胞制品，利用细胞的再生性和介入性，对患者的病灶进行生物治疗。由于细胞治疗所具有特殊治疗效果，特别是对那些疑难恶性疾病，如癌症、糖尿病等自身免疫性疾病、脏器坏死性疾病以及神经退行性疾病的治疗效果，成为当今世界生命科学临床应用领域中开发的热点。

4、干细胞产业与其他产业结合

除了以上基于干细胞本身形成的产业链外，由于干细胞相关技术的快速发展和应用，干细胞产业的发展也与其他产业相互结合，互促发展。

⑴研究试剂产业。干细胞产业是目前国际生物医药界的研究热点，虽然干细胞产业的各种商业模式尚不成熟，但是对支撑干细胞基础研究、临床研究的试剂体系和工业化生产材料以及其他相关支撑产业已经具有成熟的运营模式。

⑵基于遗传信息的产业。干细胞是一种高度个性化的生物资源，其利用需要依赖对遗传信息的分析。

⑶诊断检测试剂产业。干细胞的临床应用需要对疾病的种类、发生原因、发生阶段进行分析。干细胞的准确定位可能还需要特殊试剂的参与。干细胞治疗效果需要试剂的术后评价。

⑷生物工程材料和人造组织器官产业。干细胞是再生医学的细胞组分。生物工程材料又称为生物支架材料，是再生医学中的形态维持材料、力量承受材料，

新型生物工程材料还可以在体内诱导干细胞按照特定组织器官的需要进行分化。因此，生物工程材料是干细胞产业快速发展的支撑产业。

5、我国干细胞扩增产业处于研究起步阶段

现阶段我国干细胞扩增产业领域企业数量不多，具有较大规模较强实力主导品牌企业约10多家左右。据统计：我国干细胞扩增2010年行业销售收入约239636千元，年增速20.04%左右;年产值241245千元，年增速20.12%左右。 干细胞扩增产业主导品牌：中源协和干细胞生物工程股份公司、深圳市北科生物科技有限公司、赛业(广州)生物科技有限公司、吉林省中科生物工程有限公司、天津昂赛细胞基因工程有限公司、青岛奥克生物开发有限公司、青岛尼奥生物科技有限公司、北京医科利昊生物科技有限公司、江苏迈健生物科技发展有限公司、北京清美联创干细胞科技有限公司等。

干细胞扩增技术代表国际生物技术前沿，是国际生物技术产业竞争核心领域，资金技术等行业准入门槛很高。与美国等发达国家比，我国干细胞扩增产业投资规模较小、多数企业的干细胞扩增与临床应用推广尚处于研究起步阶段。

干细胞行业分析篇三

干细胞移植技术治疗在我国尚处临床研究阶段

伴随着商业资本的纷纷介入,从干细胞的获取、制备、生产到医院的治疗,目前已形成了完整的产业链。而每个环节的盈利,最终只得由‚献身研究‛的患者埋单。‚科技部门奋力抢跑‘鼓励干’;卫生部门紧闭双眼‘不让干’;药监部门眼盯美国‘看着干’;学者专家崇尚信仰‘大胆干’;企业老板趋利避害‘晕着干’;医疗机构追名逐利‘偷着干’;美容机构胡说八道‘忽悠干’;数万患者被做白鼠‘花钱干’。‛一首打油诗,也许是中国干细胞产业乱局的真实写照。

中国在间充质干细胞领域的研究比较领先，并在临床应用层面获得较大成果。中国把干细胞治疗归类于第三类医疗的管理范畴，避开了药物审批的复杂程序，在干细胞产业化方面相对胆大务实，产业化进程较快。

业内专家不断呼吁,建议国家管理部门尽快打开第三类医疗技术和干细胞新药审批之门,严厉监管不合法的干细胞治疗,引导干细胞技术走向科学发展之路。 根据卫生部的规定,干细胞治疗属于‚第三类医疗技术‛,认为其‚涉及重大伦理问题,安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证‛,要求此技术若用于临床治疗须经卫生部审批。

虽然卫生部没有批准,但不代表医院完全不能采用干细胞疗法。根据《执业医师法》,当医生认为现有的医疗技术很难有效治疗时,可以采用有科学依据的新技术,进行实验性临床医疗。但专家同时强调,这种实验性临床医疗的临床方案要通过医院的伦理委员会审查批准,并且在患者知情同意的情况下进行。早在2007

年,国家食品与药品监督管理局就基本停止干细胞药物的审评工作,但对于干细胞临床治疗的应用和监管,却没有具体的管理办法。‚国家执业医师法允许医院可以进行实验性(干细胞)治疗,许多人就钻了空子。迄今为止,除造血干细胞移植治疗血液病外,卫生部尚未批准任何一家医疗机构的干细胞临床治疗。根据卫生部发言人所说,目前尚没有一家诊所通过规定的途径获得了注册,而据Nature发现大量的诊所仍在继续提供治疗。

内干细胞行业的发展趋势与投资机会

随着干细胞研究的持续，干细胞范围也越来越广泛，医学应用的前景非常光明。目前的研究和临床治疗都已经证明，干细胞对于心脑血管疾病、糖尿病、帕式综合症等都有不错的疗效。但就产业发展来说，将存在以下趋势：

1、干细胞制备体系的标准化是未来方向

干细胞制备指的是将采集或解冻后的干细胞，进过多代培养，扩充数量，培养成具有一定活性的干细胞的过程。制备后的细胞可以改造成用于治疗不同疾病的医疗干细胞和其他应用，有些可以直接用于治疗。随着干细胞治疗应用的发展，市场对干细胞产品的质量和数量有进一步的要求，呼唤建立高效而安全的细胞制备体系。目前，从事干细胞制备的企业在技术层次和产品质量上都参差不齐，不同的公司有不同的细胞培养体系，而且都不够完善，技术标准不统一，一定程度上给产业的健康发展带来阻碍。拥有安全、高效率、低成本的干细胞制备体系的企业，将逐步统一市场标准。

2、干细胞治疗将逐步终端化

随着人们对干细胞治疗的接受程度越来越高，治疗价格也逐步降低，干细胞治疗将更加面向大众。干细胞治疗将不仅仅局限于对绝症病例和疑难杂症的治疗，研究和临床治疗表明，干细胞治疗方法适用于多种病症，而且对其他疗法的术后恢复也有一定的辅助治疗作用。另外，干细胞治疗方法的个性化特征非常强，对于不同个体和病例需要不同的治疗方案，因此建立完善治疗服务终端的企业将在竞争中占据有利位臵。

3、间充质干细胞是发展方向

在全球3461项干细胞临床研究中,造血干细胞占3129项,间充质干细胞占163项,胚胎干细胞等约占11项。脐带间充值干细胞以其多能型性、无排异、无伦理风险受到青睐。2008年,FDA批准间充质干细胞治疗辐射引起的胃肠损伤及战时多种组织损伤等疾病。

我国科研人员完成了间充质干细胞心梗注射液的I期临床试验,能显著改善心功能。长期随访显示,干细胞移植能显著提高终末期肝病患者生存率。在血液病领域,间充质干细胞具有对造血干细胞体外增值、分化的支持作用。动物模型证实,间充质干细胞输注能改善胰岛功能,有效改善糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、下肢缺血等并发症。此外,多能间充质干细胞移植技术对脑出血、脑缺血具有较好效果。

4、看好干细胞治疗解决方案的公司

随着医疗需求的不断增加，近年来，和专业医院等医疗机构合作，开展干细胞治疗服务的模式逐步成形，一些有技术实力的公司协助医院为患者提供个性化医疗解决方案，并参与分成，这一模式也越来越流行。这类公司在技术积累和人才储备上存在一定壁垒，模式具备可复制性，是比较典型的技术服务类公司。另外，设立以干细胞治疗为特色的专业连锁医院、设立医疗服务终端的模式，也同样看好。

5、关注提供干细胞专用耗材、细胞制备以及冷藏设备、医用物流服务等领域的公司的投资机会

干细胞研究和临床应用的发展，带来干细胞耗材、细胞制备设备等产品的巨大市场空间;另外，跨地区细胞移植和运输越来越多，传统物流体系无法满足运输环境的需求，对专业化的医用物流服务需求越来越强烈。这些领域的企业大部分在生产方式和销售方式上依然属于传统领域，有相对成熟的商业模式，同样也看好在这些领域业务模式有所创新的企业。

6、技术队伍决定企业高度，商业模式成熟的企业投资风险低

干细胞行业和其他高新技术行业一样，优秀的技术团队是行业的核心竞争力。在干细胞制备和研究领域，需要大量的技术人员参与研发、探索新的细胞培养体系，和深度发掘干细胞的其他应用功能。另一方面，在干细胞治疗领域，不

同病例和不同个体的治疗方案有所不同，所需要的细胞类型也有所差异，从事干细胞治疗解决方案的企业也需要大量专业人员完成不同的治疗方案。随着产业规模的不断增大，拥有国际视野的高端研究性人才和丰富临床经验的应用性人才都将不断稀缺。人才缺失在短期内，可能会成为行业瓶颈。

干细胞研究领域的企业，存在较大的行业风险。在全球范围内，但能稳定盈利的企业并不多。在中国，也存在研究领域突出，却没有找到稳定商业模式的企业。拥有成熟商业模式的企业，对投资人来说，可以排除较多的系统外风险。有一些企业避开研究和医疗方面的风险，直接从事干细胞存储和细胞制品销售的业务，并取得一定的成功另外，但缺乏足够的技术支持，干细胞的使用效率非常低下，价值也没有得到充分挖掘，在一定程度上存在发展瓶颈。但是这些企业有机会快速占领空白市场，并根据发展需要在产业链中重新整合资源。

如何看待影响间充质干细胞疗效的几大因素

MSC的临床研究风风火火开展了许多年，却无法取得可信服的治疗结果。研究者开始冷静反思：具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？

间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，已经有很多很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病，但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择，也不代表MSC能治好这些疾病，只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些确实就没有效果，有些效果还挺不错。如果没效，那就探讨是否属于适应症，MSC并非包治百病；如果有效，那就探讨如何优化，做到最佳。

影响MSC的疗效，有很多因素，本文主要几个关键影响因素；其他影响因素还包括疾病类型、疾病进程、实施医生的医疗技术、医院整体实力水平等等。

MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。大概这四个因素。

1，细胞质量

不同厂家生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，我相信大家都没什么意见。同样的情况也存在不同的干细胞公司。

先来大概定义一下 “细胞质量” 指的是什么？

我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。那么，什么是生物学效力（Biological Efficacy，也可以缩写为bio-efficacy）？

先来理解什么是效力，英文单词是efficacy，不是effectiveness，effectiveness是指效果。

效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。因此，我们谈效力的时候，一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界，包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。

因此，讨论MSC的细胞质量或生物学效力，就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别治疗两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。

但是，现在的MSC基础和临床研究尚未进入这个细分的领域，这里就笼统的谈一谈细胞质量和哪些因素相关。

有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力和细胞因子分泌量。这里简要介绍细胞活率和供体特性。

1、细胞活率（cell viability）

这个好理解。就是MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有80%，有85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有92%，有95%，还有存在70%的情况。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%，所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。

活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。毕竟，MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。

所以，细胞活率真的很重要！

2、供体特性

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

（1）供体年龄

供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。从年龄上来讲，脐带、脐带血和胎盘应该最具优势，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。我个人非常不建议45岁以上的人群作为MSC的供体去抽骨髓和吸脂肪来获取MSC。

年龄越大，在骨髓中的干细胞就越少：刚出生时，骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC；30岁时，MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC；到80岁时，MSC的数量就更少了，骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力。

那么，不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异？

不同组织来源的MSC具有某些差异性，主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。

（2）供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

理论上，有可能存在某种先天性基因变异，导致MSC的功能出现缺陷，那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是，目前还没见到这样的文章报道，只是理论上存在这种可能性。

是不是所有的患者骨髓MSC都有病变？估计也不是，可能疾病早期，患者骨髓MSC的功能并未受到损伤。

先有疾病，后导致骨髓的MSC出现功能缺陷？还是先出现MSC的功能缺陷，后导致疾病的发生？这是一个很有意思的课题，有待科学家们的努力。

2，注射途径

临床应用的报道很多很多，本文着重讨论临床研究的人体数据，略带动物研究的数据。

动物实验和临床研究中间充质干细胞经不同的注射途经进入体内的分布动力学内容，并根据大量的体内分布数据，提出非著名的比喻性质的论断：米饭能填饱肚子，但是一粒米饭能填饱肚子吗？

期待干细胞临床研究工作者，认真思考这个非著名的论断，好好设计间充质干细胞的临床研究方案。

MSC在人体内分布的研究数据极少，估计是考虑到标记物的安全性问题。

1、静脉注射（全身性输入）

静脉注射是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。

静脉注射最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC，造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何？肺血管系统的特性，允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过，而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。人脐带来源的MSC细胞直径大部分集中在14-20μm的范围。

人脐血来源的MSC比人骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在小鼠肺部滞留。但是，如果MSC联合整合素抗体给患者使用，那么需要评估整合素抗体静脉注射所带来的风险。

在两项小型人体临床研究中，使用铟标记的MSC外周静脉输入患者体内，尽管早期在肺部发现了大部分信号，但48小时后大部分信号转移到脾脏和肝脏。MSC静脉输入体内10天后，至少尚有约50%的MSC存留在体内发挥作用，而肺部只有不到5%的滞留量。

因此，我们不能单独依靠动物研究，需要结合临床研究来优化MSC的最佳治疗方案。

有意思的是，给大鼠静脉注射MSC后，96小时后给与检测，低氧环境增加MSC在肺部的滞留，而减少MSC在肝脏、脾脏和肾脏的数量。

以此看来，患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。

2、局部介入注射

局部介入注射，包括联合生物材料的应用（例如用于矫形障碍的骨支架）、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射，都有利于MSC避开肺部的清除。

（1）脊髓鞘内注射

MSC应用的另一个常见输入途经是脊髓鞘内注射。

MSC的脊髓鞘内注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。

据报道，脐带来源的MSC鞘内注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次鞘内注射，每次（1.0-1.5）×10*7个MSC，经治疗6个月后运动功能明显改善。另一临床研究显示异体MSC进行静脉和/或鞘内注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等。

全身麻醉下鞘内注射MSC时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。

（2）脑实质内微注射

在MSC治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSC治疗脑瘫的可行性和有效性。在这个临床研究中，自体骨髓MSC在体外培养至4-5代，每次注射使用2X107的MSC剂量；所有患者均接受鞘内MSC，但年龄较大或头颅较大的患者（5岁或头围50 cm或更大），先接受2次鞘内注射，再进行立体定向手术接受了脑实质内MSC微注射治疗；所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但脑实质内微注射并未带来额外的益处。研究者只是观察到短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件。

骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高。

所以，谨慎考虑脑局部微注射MSC这种治疗方式！

（3）气管内注射

早产儿常伴随着支气管肺发育不良（BPD）的风险。一个小规模的临床实验验证MSC干预早产儿BPD的可行性。这9名平均妊娠25.3周的早产儿的平均体重为793克；前3名BPD患儿的MSC剂量为1X10*7/kg，后6名BPD患儿的MSC剂量为2X10*7/kg；治疗7天后，支气管分泌液中的炎症因子浓度明显下降，呼吸严重程度评分（Respiratory Severity Score）改善明显。

发生BPD风险的婴儿通常需要在出生时或出生后不久进行气管插管以进行机械通气和表面活性剂替代治疗，为MSC治疗提供了简便的输入途径。然而，目前的临床实践是在婴儿的医院疗程（通常是几天）中比在历史上（数周至数月）更早地移除气管导管。在这种情况下，MSC的静脉注射可能是气管内输入的可接受的替代方案，因为即使静脉输入MSC，MSC也可能被“捕获”在肺血管系统中。

（4）结合生物支架

干细胞结合生物支架治疗难治性疾病，尤其是神经损伤性疾病，是一个新的治疗手段。关于这方面的详细内容可参考本公众号的文章《盘点：再生医学中干细胞和新材料的研究和应用》和《生物材料：让干细胞再生疗法离现实更近》。

有报道使用自体骨髓MSC联合脱矿骨基质支架，3个月后能实现约50％的骨缺损填充，不适合普遍临床应用。另外，也有研究显示在没有骨支架的情况下实现了79.1％的填充，但使用的MSC在体外经过成骨诱导的培养处理，表明细胞比其支持结构更重要。使用供体骨作为生长刺激因素可能有助于MSC用于颅骨重建。

南京鼓楼医院开展临床研究，MSC结合胶原支架进行子宫内移植，治疗子宫腔黏连，30个月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕妇顺利产下宝宝，1名孕妇怀孕3个月，1名孕妇出现自然流产。

MSC结合生物支架，是一个很好的应用方向，有待更好的研究进展！

3，最佳剂量

MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。

在MSC的临床研究和应用中，细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了，即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验，但也不是基于动物实验的基础。

由于MSC和传统药物的特性差异巨大，具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型；传统药物属于被动分布，而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能，MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度，而MSC的动物实验常常是单次注射，以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上，MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果，即使短期内有明显改善。

对于某种疾病，在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的最低剂量和最大饱和剂量，而且不同实验室的细胞剂量存在差异。不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果（见下图）。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。

在目前的临床研究中，MSC的使用剂量范围非常大，每名患者使用的MSC细胞数从四千多个MSC到上亿个MSC不等。

局部介入的治疗方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

静脉输入的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x10*6/kg。静脉输入最高的剂量为与造血干细胞造血干细胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x10*6/kg。静脉输入最低的剂量出现在MSC和造血干细胞共移植的临床实验中，为0.3x10*5/kg。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSC临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。Prochymal来源于健康人的骨髓，而MSC本身具有很强的免疫抑制能力，然而，为何Prochymal却在3期临床试验中因疗效不能明显优于对照组？

当时Prochymal的适应症为激素抵抗性难治性GVHD，本身这个适应症就是非常棘手，如果Prochymal不优化治疗方案，尤其是剂量方面突破常规思维，那么失败在所难免。

后来提高MSC细胞剂量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治疗激素抵抗性难治性GVHD的效果优于2009年之前的疗效，使得英国和欧盟的治疗指南推荐MSC作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。但是Prochymal依然未得到美国FDA的认可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “剂量”这个因素并未影响MSC治疗急性GvHD患者的生存率。

虽然有专家认为5x10*6/kg和8x10*6/kg为高剂量，但是目前尚未对何种剂量定义为“高剂量”进行讨论和证明。如果把MSC看作为“药品”，那么肯定存在一个范围，在这个范围内，剂量越高效果越好；然后达到一个饱和剂量后，继续提高细胞剂量，并不能带来更多的疗效，反而可能带来一些不良反应。

文献分析标准：①临床研究文章来源于pubmed和clinicaltrials；②只分析临床研究中是用“间充质干细胞（MSC）”的文章，不采用骨髓或脐带“单个核细胞（MNC）”的文章。

4，治疗的时机

MSC输入的时间也很重要：MSC应该是预防还是治疗？

疑难重症的治疗中，MSC被寄予厚望；但这些疑难重症的疾病模型难于模拟临床实际情况。动物实验中，经常是刚刚注射完诱导疾病建立模型的药物后，就立即给与MSC治疗。比如MSC治疗急性肝衰竭的猪实验，在注射诱导疾病的药物2小时内给与MSC经肝门静脉介入治疗，效果非常显著；还有小鼠实验，用四氯化碳诱导急性肝衰竭，24小时内即刻给与MSC脾内注射治疗。

在临床研究中，也存在疾病尚未出现时给与MSC治疗的情况。MSC和造血干细胞共移植最为常见，MSC能减少造血干细胞移植后出现排异反应（GVHD）和增加造血干细胞移植的存活率，非常适合异体造血干细胞移植（骨髓移植）中配型达不到6个位点配对的情况。这时候，MSC起到辅助治疗的角色，为造血干细胞移植治疗保驾护航。

MSC促进糖尿病足的愈合，而且溃疡面的愈合并不伴随着疤痕组织的增生，这提示MSC能抑制疤痕组织增生，不仅适用于皮肤创伤的治疗（包括整形外科），还适用于开创性手术预防术后疤痕增生，比如最常见的腹腔术后肠粘连。需要注意的是，MSC的应用时机，因为MSC并不能消除疤痕组织，只是预防疤痕组织的出现。

细胞类药物和传统化学药物非常不同的一点，那就是细胞是活的，而化学药物是死的。MSC作为活的细胞，进入到机体，必定会与机体内的微环境相互作用。微环境有利于MSC更好地发挥治疗作用，还是限制了MSC的治疗功能？本公众号的《如何看待微环境对间充质干细胞治疗的影响？》一文对这些问题进行了深入探讨和分析。

在这里简而述之，那就是在病理状态下，缺血缺氧微环境有利于MSC分泌更多的生长因子，而且炎症因子（TNF-α和IL-1β）能促进MSC分泌细胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是总体来讲，炎症环境对MSC的影响是弊大于利。因为炎症因子同样能导致MSC死亡，炎症环境还能提高MSC的HLA-DR（MHC II类抗原）抗原的表达，增强了MSC的免疫原性，被免疫细胞所识别，加速了MSC的清除。

国内的一项MSC治疗肝衰竭的临床研究中发现，肝衰竭体内过激炎症反应的环境抑制了MSC的活性，限制其治疗肝衰竭的疗效；相反，较低的体内炎症环境有益于MSC定植、存活和肝细胞再生。国内的另一项MSC治疗类风湿性关节炎的临床研究，研究者先给患者注射剂鹿瓜多肽、丹参酮Ⅱa前期干预治疗7天，再给与MSC治疗；和单独的MSC治疗组相比，鹿瓜多肽和丹参酮Ⅱa前期干预后再联合MSC治疗，具有更显著的治疗效果，包括降低炎性细胞因子、调节免疫、改善微循环和病损组织的修复[4]。

又比如，国外的多中心临床研究，在用骨髓MSC治疗类固醇无效的儿童GvHD的临床试验中，在疾病病程早期（开始类固醇治疗后5-12天）使用MSC治疗比较晚期治疗（开始类固醇治疗后13-85天）的疗效更好（完全有效率78％对52％）。

MSC也被应用于肾脏器官移植的临床研究中，发现在移植前给与MSC输入治疗，有利于减少器官移植后出现的排异反应，促进器官移植的成活率和恢复器官的功能。当然，在肝脏移植后出现免疫排异反应，MSC也是可以发挥免疫抑制作用。

这些临床研究的结果给我们一个很明显的提示，那就是MSC的治疗时机非常重要，甚至会影响到治疗效果，虽然研究治疗时机对疗效影响的临床研究极少。

随着疾病从发病到急性发展到慢性阶段，临床过程中可能存在一个时间窗，适合MSC发挥最佳的治疗功能。

更重要的是，不应该期待MSC单独治疗就能发挥良好的治疗效果，疑难重症都需要综合治疗。那么，MSC是主力发挥治疗作用还是辅助治疗？这很可能取决于具体的疾病。比如造血干细胞治疗血液肿瘤，造血干细胞是主角，MSC是辅助治疗；器官移植，MSC也是辅助治疗。免疫排异反应（包括GVHD和器官移植的排异反应）的治疗中，MSC就是主角，发挥主力治疗作用。

5，小结

MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促进机体组织器官的修复功能、促进血管新生/再生、支持造血干细胞的增殖和分化等，因而MSC的临床适应症比较广。

甚至有大鼠实验发现MSC能增强机体抵抗细菌的感染和促进细菌的清除。一项MSC治疗难治性艾滋病的临床研究显示MSC能增强抗HIV病毒药的效果。因此，MSC治疗难治性细菌和病毒感染方面，也是一个有意思的研究领域。

MSC还能给我们带来什么样的惊喜？

因此，MSC治疗的核心问题不是“MSCs治疗有效吗？”而是：“我们如何优化MSC疗法的疗效，同时避免不良反应？