干细胞治疗脑卒中药品何时能上市（干细胞脑卒中最新临床）

干细胞治疗，尚需突破“最后一公里”

遵义医科大学附属医院医药生物技术研究所 肖建辉教授

生命起源于细胞,而干细胞是造血干细胞移植后会改变血液dna吗生命体不同类型细胞的起源细胞,素有“万能细胞”之称。生命体的组织器官均由干细胞生长、分化发育而来。生命的发生、发展过程均离不开干细胞,生命体的生长发育需要干细胞参与,生命体的衰老死亡也与干细胞的衰老、枯竭有关。因此,干细胞是揭示生命本质与规律、探讨疾病发生机制及药物筛选的最好研究模型。

干细胞主要来源于胚胎、胎盘及其附属物和成体组织。干细胞按其分化潜能可分为全能干细胞 ﻪﻪ、多能干细胞和专能干细胞;按其发育阶段可分为胚胎干细胞和成体干细胞,而成体干细胞可根据其组织来源分为造血干细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞、肠上皮干细胞、胎盘干细胞、脐带干细胞、羊膜干细胞等。另外还有诱导性多能干细胞 ﻪﻪ(iPS),即通过病毒载体将特定干细胞转录因子导入终末分化体细胞发生细胞重编程,或直接用化学小分子诱导体细胞重编程,转变成iPS。

基于干细胞的自我外泌体原料公司更新及定向分化的独有生物学特性和功能,具有传统医疗所不具备的疗效,可直接用于替代病损组织细胞,起到修复重建的作用,且无二次伤害和副作用。近十年来,注册的干细胞临床研究多达数千项,覆盖140余种疾病,治疗了数万例患者。2020年以来,干细胞治疗新冠肺炎的临床研究开展的如火如荼,已成为不可或缺的创新疗法。

在干细胞领域,我国自“十一五”起做了重要战略部署。一方面,为推动我国干细胞产业的发展,在“十三五”开局之年,“干细胞及转化研究”被列入国家重点研发计划的首个试点专项,仅2016年至2018年期间拨款20亿人民币,使得我国干细胞基础与临床转化研究跨上一个前所未有的高度。新近, 科技 部为落实“十四五”期间国家 科技 创新有关部署,持续加大干细胞领域研发投入,2021年干细胞重点研发计划国拨经费达伍亿人民币。

另一方面,我国也积极从监管政策着手,制定出台了《干细胞临床研究管理办法》《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》等相关政策,明确“干细胞临床研究有限放开”、“细胞制品按药品管理”等举措,为推动我国干细胞医疗及干细胞产业快速 健康 发展保驾护航。目前,我国的干细胞领域研发的综合实力已跃居世界第二位,仅次于美国,在干细胞自我更新与定向分化机制、干细胞与组织器官发育调控、干细胞抗衰老等领域取得许多领跑国际的标志性成果。

间充质干细胞(MSC)是成体干细胞中重要的类群,具有归巢性、定向分化、免疫调节及组织修复再生能力强等优良的功能特性,并有低免疫原性、无致瘤性等安全特性。MSC规避了胚胎干细胞的强致瘤性和伦理问题,也不存在iPS的遗传风险和致瘤风险,是干细胞与再生医学领域最有潜力的细胞资源。而且从全球主要临床试验注册中心统计的数据看,MSC的确也是世界范围内临床应用研究的热点。

MSC来源于发育早期的中胚层和外胚层,具有多向分化潜能,可分化为骨、软骨、肌肉、神经、肝、心肌等多种细胞类型。MSC主要分布在结蹄组织、器官基质及其附属物中,譬如骨髓、脂肪、肌肉、胎盘、脐带、羊膜等组织。

MSC的应用方式多样,既可直接用于细胞移植治疗,亦可作为靶细胞用于基因治疗,或用作组织工程种子细胞。而且,还可取其细胞组分,如外泌体具有同等甚至更强的治疗效果。MSC治疗的疾病谱广,其在移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、心脑血管病、肾病、肝病、骨病、自闭症及神经退行性疾病等的治疗方面有巨大临床应用价值。

2012年,世界上首个干细胞治疗药物prochymal获加拿大卫生部批准上市,用于治疗移植物抗宿主病,这是一种来源骨髓的MSC,但其在三期临床时宣布失败。目前,全球上市的干细胞产品(大多数也是MSC产品)有十余种,但至今尚未见大规模临床应用的成功案例。

面对MSC临床试验结果的不稳定及不断累积的失败案例,提示MSC临床转化道阻且长,这最关键的环节究竟在哪里?

我们必须意识到MSC等干细胞不同于传统的化学药物,首先MSC等干细胞最明显的特点是具有生命,受环境影响大,不可控因素多,均一性差,这将直接影响到MSC质量的稳定性、可控性。通常,为获取足够治疗数量的MSC,体外扩增是不可或缺的环节,而体外扩增过程存在易老化、异质性和多样性等影响细胞质量、限制临床应用重要瓶颈问题,是干细胞与再生医学领域前沿亟待突破的难点;其次,MSC等干细胞移植后的分布代谢、作用方式和途径有别于传统化学药物,归巢、存活、定植和更新能力直接影响到疗效。因此,细胞质量和治疗方案直接关系到MSC的疗效,其中细胞质量是困扰MSC临床转化的源头性、根本性和基础性的科学问题。

当前,围绕干细胞的细胞质量和治疗方案,国内外干细胞研究团队正在积极 探索 新方法新策略。我们团队以围产期人羊膜MSC为研究对象,构建干细胞衰老模型,从化学遗传学和免疫学视角,清除衰老细胞,甚至逆转衰老细胞,促进人羊膜MSC增殖能力,并调控维持乃至增进其自我更新、免疫调节、多向分化和迁移归巢等生物学特性,实现人羊膜MSC赋能的新途径。同时也创建了鸡尾法移植治疗糖尿病、骨性关节炎、骨质疏松等免疫性和退行性疾病模型的新策略。

总之,干细胞临床应用前景广阔,有望惠及广大难治性疾病患者。但是,干细胞治疗技术真正成为医疗行业颠覆性新技术,尚需突破实验室到病房“最后一公里”。

干细胞让大脑重生？

据2018年 WHO （世界卫生组织）报道， 脑卒中病例中 ，60 岁以上的发病率占 81.31% ，死亡率占脑卒中人群死亡率的 91.59% ，衰老与脑卒中的发病及转归密切相关。脑卒中的发生率不仅随着年龄的增加而增加，而且器官或组织更容易受到缺血损伤，症状加重。

中老年人防治脑卒中刻不容缓。 缺血性脑卒中 的二级预防主要是根据病因分型，进行个体化的强化药物治疗，生活方式的改变，抗栓及高危病因的筛查等；治疗的主要目标是血管再通，减轻脑缺血损伤。 目前主要的再通方式是 静脉溶栓和血管内机械取栓 ，但是受时间窗和各种病情条件限制，能获得受益的患者有限。

根据最新研究， 干细胞将代替人类大脑皮层神经元，帮助脑卒中患者恢复运动和认知功能。 瑞典隆德大学的Sara Palma-Tortosa博士首次发现脑卒中患者移植干细胞后，其分化的皮层神经元与患者大脑皮层的神经元出现了整合。

这也意味着干细胞来源的皮质神经元将实现人类大脑皮层神经元的替代，帮助大脑神经元退化患者获得新生！Sara Palma-Tortosa博士也因此获得了 2021年干细胞转化医学青年研究员奖。

同时，干细胞分化的皮质神经元与人类大脑皮质神经元的整合也成为了最具影响力，能够促进干细胞和再生医学领域进步的新型成果。

但是，大脑皮质星形胶质细胞和少突胶质细胞是否起源于共同的神经前体细胞，是领域内一个难题。更为重要的是，随着进化，大脑皮质内神经胶质细胞的数量和所占有的比例，越来越高。在线虫的神经系统内，有302个神经元和大约50个神经胶质细胞。在果蝇体内，有星形胶质细胞但是没有形成髓鞘的胶质细胞。在小鼠大脑皮质内，神经胶质细胞占所有神经细胞的比例大约为30%，而在人类大脑皮质，这一比例达到50%。所以，阐明人类大脑皮质神经胶质细胞的发育起源是发育神经生物学领域内的重要问题之一，这对于基础研究和临床转化都有着十分重要的意义。

这是否也意味着干细胞即将让好莱坞大片里面的大脑重生技术成为现实？

1、 干细胞治疗大脑疾病的新里程碑

在伦理委员会批准及患者知情同意后，Sara Palma-Tortosa博士切除患者小块大脑组织，并植入由干细胞分化而成的lt-NES细胞。经过一段时间的观察发现，lt-NES细胞逐渐分化成了成熟的、具有特异性和功能性的皮质神经元。更让人兴奋的是，通过免疫电镜发现，该神经元与患者大脑皮质神经元之间形成了传入和传出突触（即信号传递必经通路），并实现了信号的传递。

（1）干细胞分化而来的皮质神经元经细胞培养后成功形成了具有功能性的神经突出网络  

（2）移植皮层神经元与患者皮层神经元形成传入和传出突触  

（3）移植的皮质神经元与人类皮质神经元之间完成了信号传递  

这表明，移植的神经元成功与人类大脑神经元融合成了一个整体，能够替代受损神经元完成大脑电信号的传递，恢复大脑功能。虽然这是项体外移植实验，但是这项研究结果，也推动了将干细胞运用于脑卒中及其他头皮痒头皮癣怎么办大脑皮层疾病的临床试验，是干细胞治疗大脑疾病史上的里程碑。

科学研究中，向外伤性脑损伤病人注入已转染携带神经生长因子基因的病毒感染的神经干细胞可明显增强海马区锥体细胞成活率，而且外伤性脑损伤病人的认知能力、学习培训能力及神经系统功能也获得显著修复。现阶段，主要通过立体定向注入和侧脑室注射二种方式移殖神经干细胞至外伤性脑损伤体内，而根据侧脑室注入的神经干细胞在体内成活率更高一些。除了神经干细胞移殖的方式,移殖的时间段也是损害神经干细胞治疗外伤性脑损伤效果的主要因素，外伤性脑损伤后两天及一周内注入神经干细胞的疗效显著比两个星期后的好，而外伤性脑损伤后一个月才应用神经干细胞医治则对外伤性脑损伤病人的运动及认知功能的恢复无显著效果。

现阶段，神经干细胞运用于临床研究主要受制于神经干细胞无法大量的培养、生产制造。近期，有一项关于运用人神经干细胞治疗漫性颈脊髓损伤的临床研究，尽管该研究发现经神经干细胞治疗后神经功能整体上获得了修复，但仍需提升样版及对照实验方能进一步明确其功效。

2、 干细胞治疗已成大势所趋

Sara Palma-Tortosa博士的研究成果无疑是干细胞治疗脑卒中机制上最前沿、最具影响力的成果。在此之前，早已存在众多干细胞治疗脑卒中的临床试验及相关的政策支持。通过简略的检索，即可在中国知网数据平台检索到940项关于干细胞治疗脑卒中的研究。与此同时，不少研究结果均推动了干细胞移植替代人类大脑神经元的进展。 

此外，国家先后出台了多项关于干细胞及转化研究项目等申报通知，还出台了关于干细胞治疗类产品的临床试验技术指导《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等文件以促进干细胞的临床转化。 

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，国内针对缺血性脑卒中的一款干细胞新药申请获得临床试验默示许可（受理号JXSL1900126），药品名称为“缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞”。由此可见，干细胞治疗脑卒中等脑部疾病正越来越受重视！

治疗脑部疾病一直都是医学界的最棘手的问题。目前，对于脑部疾病的治疗多以手术与药物治疗为主，但是此类疗法无法彻底治愈脑部疾病，且留有后遗症。干细胞具有多向分化潜能、强大的自我复制能力、可移植性强等特性，成为了治疗脑部疾病的医学和生物学研究的热点。 经过十几年的研究终于证实了干细胞来源的神经元能够与人类大脑神经元整合，并完成信号传递 。 相信通过科学家们的不断努力，在不久的将来，干细胞终将攻克人类脑部疾病！

干细胞法律法规

法律分析：干细胞治疗产品作为一种活体药物，不论从研发、临床研究和最终的实际应用角度，所存在的复杂性和特殊性对我国的药品监管和临床监管都提出了新的要求。提高干细胞治疗研究科学规范性和防范干细胞临床应用乱象的同时，必须加快临床转化应用的速度，满足患者的迫切需求，这是建立和完善干细胞领域监管要求时需要权衡与考虑的重要问题。保持审慎态度，逐步放开干细胞基础研究和临床研究，在实践中积累监管经验，才能更好地为未来干细胞治疗药品尽快上市奠定基础。

法律依据：《中华人民共和国标准化法》 第二条 本法所称标准（含标准样品），是指农业、工业、服务业以及社会事业等领域需要统一的技术要求。

标准包括国家标准、行业标准、地方标准和团体标准、企业标准。国家标准分为强制性标准、推荐性标准，行业标准、地方标准是推荐性标准。

强制性标准必须执行。国家鼓励采用推荐性标准。

干细胞是什么时候开始研究得让

Friedenstein教授于1968年发现骨髓中存在一群干/祖细胞能支持造血和分化为骨细胞，在1974年体外培养获得成果，这类贴壁培养的干细胞呈漩涡状生长；1988年将这类干细胞命名为“骨髓基质干细胞”。Caplan教授在1991年进一步把这类干细胞命名为“间充质干细胞”。“间充质干细胞”的命名逐渐被广泛接受和使用。也有学者认为间充质干细胞的英文名称为mesenchymal stromal cell，但是更多学者习惯采用mesenchymal stem cell。

1995年Caplan教授从恶性血液病患者骨髓抽取并分离培养出这些贴壁的基质细胞，然后回输到患者体内，观察临床效果并证明这些基质的安全性。这是一个足以载入史册的研究，是间充质干细胞研究史上的第一个里程碑式的事件，使间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。

第二个里程碑式事件是1999年Pittenger等在science发表文章，首次证明间充质干细胞具有多向分化能力，能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞。这个研究成果激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究，比如分化为肝细胞、神经细胞、胰岛β细胞、血管内皮细胞等。

第三个里程碑式事件在于2002年发现了间充质干细胞有强大的免疫抑制能力。随后发现MSC本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均难于引起免疫排斥反应。动物实验和临床研究发现间充质干细胞能促进调节性T淋巴细胞的增殖，使得免疫系统恢复免疫平衡状态。间充质干细胞的这些免疫特性，非常有利于用于治疗免疫性疾病，包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。

第四个里程碑式事件在于定义标准的统一。2006年国际细胞治疗协和（ISCT）统一了间充质干细胞的定义（也是鉴定标准），使得间充质干细胞有了全球范围的最低鉴定标准。只有同时符合这些标准的细胞，才能称之为间充质干细胞。这个定义包括三方面的内容：①，贴壁生长；②，细胞表面表达一些特异性抗原（标记物）；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力。

间充质干细胞成为药品上市为第五个里程碑式事件。2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准，适应症为儿童急性激素抵抗的移植物抗宿主病（GVHD），随后适应症扩大为成年人GVHD，并在新西兰、瑞士等国上市。MSC的临床应用达到一个历史性高度！虽然韩国在2011年就已经批准间充质干细胞作为药物上市，但由于韩国曾经出过一个很著名的干细胞学术丑闻，导致干细胞行业名誉受损，故不把韩国2011年的干细胞药物视为全球第一个干细胞药物。

总之，间充质干细胞被各国政府批准为干细胞药物上市，就是对间充质干细胞安全性和有效性的认可。上市，并不意味着对间充质干细胞研究的终止，反而是一种激励和推动，鼓舞着众多学者加深对间充质干细胞本身的研究和治疗疑难杂症的临床研究，更好地造福患者。