肿瘤干细胞理论（肿瘤干细胞理论是谁提出的）

什么是肿瘤干细胞？有什么生物学特征

肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。传统观念认为，肿瘤是由体细胞突变而成，每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。肿瘤细胞生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，因此，有学者提出肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)的理论。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了免疫细胞有哪些?分别是什么?新的方向和视觉角度。

干细胞真的可以治疗癌症吗

理论上干细胞是不能治愈癌症的。但是目前没有哪家医院和治疗手段说完全能把癌症治好，得了癌症基本上是准备后事了，治疗也就是化疗理疗之类的。成本高，患者很痛苦，也不见得有效。

之前我遇到过这样的患者得了癌症治疗反而比不治疗活的时间更长。

但是既然得了癌症想通过干细胞治疗多活个几个月半年的，是可以做到的。根据经济情况自己衡量吧！

希望对您有用~！

为什么癌症患者手术后容易复发？

这是一直困扰着的人类抗癌专家难题。为什么癌症即使是早期的，做了手术，但是2~3年就可能复发，我认识病人中就有：厦门肺腺癌早期体检发现，手术后标准化疗，不到半年就复发。南京吴大姐，肺腺癌中期，术后不到一年就复发并转移到脑。广东中山李大哥（现在巴马坡月村）早期直肠癌，术后标准化疗不到三个月就出现肝转移。江苏淮安吴大哥直肠癌中期，术后化疗不到一年就出现肺转移。新疆王姐妹乳腺癌术后化疗不到三个月就出现远处转移……。尤其是恶性程度高的肿瘤，如肺癌，肝癌，胆管癌，胰腺癌等等。随着现代医学发展，这种理解解释也通过分子生物学发展而揭开。 第一，肿瘤干细胞理论：《肿瘤干细胞及其对肿瘤治疗理念的影响》 中国医学科学院肿瘤研究所。近期这项研究揭开的癌症手术后复发冰山上一角。研究表明：恶性肿瘤的治疗只有针对肿瘤干细胞——靶向治疗，才能挽救病人，使恶性肿瘤病人达到彻底治疗（根治）。手术、化疗和放疗只杀死已分化成熟的肿瘤细胞，而不能杀死只占肿瘤细胞0.1%~1.0%的肿瘤细胞干细胞。存留的肿瘤干细胞再分化与增殖形成新的肿瘤，临床上表现肿瘤复发，转移和治疗失败，导致病人死亡。此外，肿瘤缩小并不能作为治疗效果判断终点，因为放疗和化疗消灭只是已分化的肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞也可能对治疗耐药。有效的治疗应该靶向肿瘤干细胞，同时不伤害正常细胞。 所以，术后即使化疗，放疗，只能针对已分化成熟癌细胞，对没有分化成熟癌细胞没有影响，这就是术后复发重要因素。针对肿瘤干细胞理论，能研究一种对付肿瘤干细胞的抗癌非常关键。目前市场出现了肺癌靶向药——吉非替尼，直肠癌靶向药——贝伐单抗，肾癌、肝癌靶向药——多吉美，脑肿瘤靶向药——替莫唑胺……。这些药对靶向抑制癌症起到非常重要作用。将来会有更多的靶向药面市，预计10年内治疗癌症要有突破性的进展。 第二，基因学说 癌症的发生，与机体内部基因有非常大关系。癌细胞是从肿瘤细胞脱变而来，我们每个人身体内都有肿瘤细胞，正常的肿瘤细胞对机体有益无害，它也会自动凋亡。但是，为什么有人会得癌症？就是基因突变的原因。肿瘤细胞————癌细胞，中间环节就是癌基因作用。癌基因如何被激活？那原因就非常多，而且复杂。包括家族史，环境，不良习惯，过分激动或抑郁，污染等等。所以，人患上了癌症，自己要好好反思一下，想一下自己到底有哪些患癌因素。在接受治疗前就要改正。抽烟要戒烟，抑郁要开朗，脱离致癌危险因素，如水源，空气等，生活在有规律，要合理性锻炼……。因为，我们不知道自己哪个基因出了问题，我们只有努力做到更好，虽然不能达到最好。我带爱人来巴马就是首先脱离致癌因素。我们那边水质不好，水质硬度大，空气不好，污染严重，噪声大，就来到了世界长寿之乡巴马。刚才到巴马，爱人的睡眠就明显改善，原来一天只睡4小时，变成了6小时。再经过一年调养，达到现在近8小时。我想如果爱人不来巴马，后果真得不敢想象。环境的因素是非常重要的，它可能对癌症患者身上缺陷基因进行弥补。如肺癌患者80%缺少P53基因，这种基因被我们医生称为分子警察，它可以杀死突变细胞，保持机体内环境稳定。如果警察少了，犯罪现象多了，社会就会动荡不安，道理就这样简单。虽然现在国内有这种基因，但是光依靠输能解决问题吗？我看难。近期可能有效，长期控制复发可能效果有限。大家都在用药治疗，但为什么在地域差别，就出现了疗效差别？是非常值得我们医生深思的。如果患者术后不能从基因上得到治疗，术后复发可能性就非常大。第三，细胞缺氧学说 上个世纪，一位名叫奥托沃柏格（Otto Warburg）的德国科学家，在研究癌症成因时发现，当人体组织细胞中的氧含量低于正常值的65%时，缺氧组织细胞就容易癌变，他关于涂抹式外泌体黑色的最好吗的信息凭着这一项研究获得了诺贝尔医学奖。

这也表明是人类自己把体内环境弄到了缺氧，细胞才无可奈何发生突变。就像英国科学家查尔斯达尔文所描述的一样，很多细胞因为缺氧无法适应环境逐渐死亡，有些细胞不甘心死去，最后不再受环境的控制，演变成令人闻之色变的癌细胞。如果能把体内环境里的缺氧问题解决了，癌细胞还是能够逆转并回到良好的环境。

“缺氧症引起的代谢障碍”，是现代医学中已成为常识的学说。一个看似很简单的问题，但至今未能解决。因为氧需要经过微循环才能提供给身体各组织细胞使用，如果微循环出了问题，那么供氧能力就会下降。故微循环障碍在西方医学上被称为百病之源。为此，科学家千方百计地在各种抗癌药物上寻找缺氧的靶点，如何使氧能直接携入肿瘤细胞内部，达到瓦解和逆转肿瘤细胞的目的。 如果，你大豆种子中储藏营养物质的结构是即使手术了，术后也化疗了，但是不能通过多种渠道改善细胞缺氧，你就非常可能复发。

靶向肿瘤干细胞——治疗癌症新策略！

在过去的20多年里，随机模型是癌症发生的主流观点。按照随机模型，正常体细胞中原癌基因和抑癌基因发生随机突变，从而获得更强的增殖能力、分化抑制和克隆选择，最终导致癌症发生。

随机突变模型认为，肿瘤中的每个细胞具有均等的形成新肿瘤的能力，肿瘤起源于克隆。但另一个学说，即癌症干细胞理论也得到业界不少人的认可。

癌度将为您简要介绍癌症干细胞理论的发展历程、来源和检测方法。

癌症干细胞概念的发展历程

对癌症发病机制的探索可以追溯到古希腊时代，第一个已知的癌症发生理论由Hippcrates、Celsius和Galen提出。基于疾病的体液本质，他们推测癌症是由多余的“黑胆汁”所导致。

直到19世纪中叶，干细胞作为癌症前体的概念才首次被提出。病理学家Cohnheim在前人研究的基础上正式提出了癌症的“胚胎残留”假说，认为肿瘤来源于残留的胚胎而不是成体组织，这个理论构成了现代癌症干细胞概念的基础。

与“胚胎残留”假说并行发展的另一个关于癌症克隆进化的假说也迅速在科学界流行起来。

1871年，Knudson提出了癌症的“双重打击”学说，揭示了遗传性与非遗传性癌症的基础。5年以后，Nowell提出癌症发展是通过一系列、逐步获得的基因突变和更具侵袭性克隆的连续选择而实现。

19世纪后半叶和20世纪初，癌症的克隆进化理论盛行，胚胎残留理论很少被提及，直到1960年干细胞生物学的复兴。在一系列具有里程碑意义的实验中，Pierce发现畸胎瘤中的多能干细胞同样出现在肿瘤的胚状体中，他的发现使得癌症发生的胚胎残留理论得以复兴。

20世纪末期，实验医学的重大技术进步促进了多项技术的发展，包括放射自显影的放射性标记技术、商业化的荧光激活细胞分选、明确验证的细胞表面标记、小鼠异种移植实验和检测HSCs的高速多通道流式细胞术。

首先是发现了血液癌症中存在干细胞群的证据，即白血病干细胞的发现；然后是在实体瘤中，2003年的一篇具有里程碑意义的文献中，乳腺癌的细胞异质性被发现。随后更多的研究者报道了癌症干细胞存在于结肠癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中。

癌症干细胞的来源

癌症干细胞被认为来源于正常组织干细胞或者更分化的细胞群的转化。这些细胞在应对突变事件或免疫反应中发生了去分化，从而获得了类似干细胞的特征。在实体瘤中，干细胞表型的获得可以通过上皮-间充质转化（EMT）来实现。

为了理解癌症来源于正常组织干细胞，我们先来看三个概念。

成体干细胞是增殖率极低的分裂静止的细胞，具有自我更新和分化能力，是成体组织的来源。

祖细胞分化程度比成体干细胞高，它具有一定的分化特征和有限的自我更新能力，最终形成特定的分化细胞。

癌症干细胞和成体干细胞有很多相似之处，且成体组织干细胞与祖细胞都有转化成癌症干细胞的能力。

大多数癌症中，细胞中的一个突变是导致这种转化的起始事件，原癌基因突变引起随后的多重打击将在一段时间内造成突变的积累，最后导致癌症干细胞失去调控的扩增。在血液癌症和实体瘤中，科学家发现了大量证据说明癌症干细胞来源于成体干细胞和祖细胞。

癌症干细胞的检测方法

癌症干细胞研究的最大挑战是其在肿瘤中比例低，有研究表明其比例不足肿瘤细胞总数的5%，这就给检测带来了难题。

癌症干细胞的检测手段包括荧光激活细胞分选（FACS）、免疫磁珠分选、细胞表面标志物的免疫组织化学（IHC）分析以及肿瘤微球形成实验。

FACS是最广泛使用的分离和富集癌症干细胞的方法，该技术既可以用于分析血液癌症，又可以用于实体瘤研究。其主要有两种方式，一是分析细胞表面标志物，二是检测“侧群”细胞。

常见肿瘤中癌症干细胞的免疫表型特征见表1所示。当然，流式细胞技术仍然存在一些缺陷，它需要分析足够多的非粘连细胞才能获得具有统计学意义的癌症干细胞数目，癌症干细胞本身数量不足制约了该技术的应用。

表1 常见肿瘤中癌症干细胞的免疫表型特征

肿瘤微球形成实验的方法是将癌细胞以低密度接种在半液态无血清非黏附培养基中，几周内形成肿瘤微球，再联合免疫缺陷的小鼠，尤其是缺乏T细胞和B细胞的SCID小鼠。对这些小鼠进行不定期的检查以观察肿瘤的形成，进一步将潜在的干细胞分离和鉴定出来。

癌症干细胞生物学中的信号通路

一个正常组织干细胞转化成癌症干细胞需要积累多个基因突变、表观遗传变化和信号通路失控，研究最多的是Notch、Hh和Wnt/β-catenin信号通路。

Notch信号通路对细胞与细胞之间的信息通信非常重要，它通过调控干细胞增殖、分化和细胞死亡调控胚胎发育和成体稳态的维持。

一方面Notch信号促进T细胞前体细胞的增殖、生存和分化；

另一方面抑制B细胞前体细胞的生长并能诱导凋亡。

Wnt蛋白的主要功能是调控一系列器官系统的发育，Wnt基因转录表达上调会引发干性、细胞增殖、EMT和侵袭的行为。

Hh信号在胚胎发育中起到非常重要的作用，也负责干细胞群体在成体中的维持。Hh通路的突变导致信号持续激活可以引发肿瘤形成，这在基底细胞癌和成神经管细胞瘤中得到了公认，在其他多种癌症中也观察到了该信号的不正常激活。Hh信号通路也被发现可以调控癌症干细胞的增殖并能增加肿瘤的侵袭能力。

干细胞微环境是指非上皮的间质组织所形成的独特微环境，干细胞存在其中。癌症干细胞也存在于具有类似支持功能的微环境中，称之为癌症干细胞微环境。癌症干细胞与其所处的微环境之间复杂的相互作用可以调控干细胞的干性、增殖以及抵抗凋亡。

微环境提供了合适的空间保证癌症干细胞的自我更新、使其产生分化程度更高的细胞，同时保持未分化的状态。

微环境保护癌症干细胞免受遗传毒性伤害，增加其化学药物耐受和放射耐受能力。

微环境通过引起肿瘤中非癌症干细胞的去分化以及诱导EMT的发生，来促进肿瘤的进展和转移。

这些在骨髓、皮肤、神经、胃肠道、结直肠中发现了大量的证据。

癌症干细胞对放化疗耐受，主要是由于其具有细胞周期缓慢、增值率低、DNA修复和抗凋亡基因表达水平较高等特征，使得放化疗等针对活跃增殖的癌细胞的方法失效，而且癌症干细胞与不良预后相关，所以很有必要发展针对癌症干细胞的治疗方法。

靶向癌症干细胞的新疗法

靶向癌症干细胞的治疗可以从多方面设计：诱导癌症干细胞分化、抑制干细胞状态的维持、靶向癌症干细胞的微环境等。

靶向诱导癌症干细胞分化的治疗是通过诱导CSC失去自我更新能力损耗癌症干细胞池来制约肿瘤的进展。诱导分化的药物包括维A酸、BMP、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，很有希望作为实体瘤传统放化疗辅助手段应用于临床。

通过靶向信号通路而抑制干细胞状态的维持主要包括针对Notch、Hh和Wnt等药物，目前已经进入人体临床阶段。抑制Notch信号通路的两个药物罗氏的RO4929097和默克的MK0752进入临床I期。靶向Hh通路的著名药物是基因泰克（GDC-0449）。

靶向癌症干细胞的微环境主要是抗血管生成抑制剂，比如贝伐、索拉非尼、舒尼替尼和依维莫司等。

癌度有话说

以肿瘤发生为基础的癌症干细胞假说在过去20年里成为了研究焦点。大量的实验证据支持这一假说，也由于一些尚未解决的问题在癌症生物学家中存在争论。其中最主要的争论涉及癌症干细胞的来源、动物模型数据和人体数据的差异以及肿瘤中存在的癌症干细胞数量等问题。

不管如何，癌症干细胞假说模型解释了一个长期存在的关于化疗治疗肿瘤的困扰，即化疗导致最初的临床和病理缓解，但随后可能会发生更具侵袭性和耐药性的复发和转移的难题。

因此，针对癌症干细胞为靶点的治疗有望解决这一难题，癌度也希望未来有更多更好的研究和药物造福肿瘤患者。

编者：飞宇

转载需授权后注明来源：癌度

癌干细胞的治疗方法

癌症疗法都是基于动物实验的结果，认为是只要癌症疗法能将动物身上的肿瘤有效地缩小，就会被认为有其疗效，然而要将实验结果对照到人体医疗上仍有相当大的差距。比如说，以小鼠为例，生活周期很难超过两年，如此短的生活周期无法提供癌症复发的动物模型可供研究。

癌由少量的癌干细胞与普通癌细胞构成。抗癌剂及放射治疗容易杀灭普通癌细胞，但是对于杀灭癌干细胞效果不佳，因此，癌症干细胞被认为是造成癌症转移、复发，或是肿瘤对于化疗、放射性疗法产生抗性的原因之一。目前针对这个理论，学者希望研究出针对癌症干细胞的疗法，能够专一性的杀死癌症干细胞，以降低肿瘤产生抗药性或是转移的现象。

而癌症干细胞的理论认为，因为现行的治疗都无法专一性的针对癌症干细胞，而癌症干细胞在肿瘤里其实只占一小部分，只要化疗、放射性疗法没有杀死所有的癌症干细胞，就会有抗药性或是复发的风险出现。

干细胞可以治疗癌症吗

先说答案：能，理论上能，目前临床治疗案例也有，但并不多！

这世界上存在很多理论可行但临床运用还需要进行大量研究的治疗方案，干细胞治疗癌症就属于其中一种。

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示（数据为2015年）：我国每年新发癌症病例为3,804,000，胂瘤死亡率为167.89/10万,中标率为106.98/10万,世标率为106.09/10万。0-74岁累积死亡率为12.00%。

是不是感觉很低？但其实行业内部是看5年存活率的：

胰腺癌的5年存活率为仅为9.9%

肝癌的5年存活率为14.1%

肺癌为19.8%

胃癌35.9%

数据很恐怖，全球也无时不在为攻克癌细胞做努力，幸甚，有些成果。

癌细胞[1]和干细胞[2]都是会分裂的，但癌细胞的分裂是无限且不会分化的。

为什么我们的免疫系统打不赢？

第一，吞噬细胞+淋巴细胞+记忆细胞加一起都没有经过4轮分裂过后的癌细胞多。

第二，癌症之所以随着年龄（30岁以上指数上涨）增长发病率也增长的原因是，人体内免疫细胞的活性是会降低的，20岁人体免疫系统达到巅峰，随后缓慢下降。

国内最常见的治疗办法就是放化疗，通过无差别攻击杀死体内的癌细胞以及免疫细胞。做完化疗的人体处于极度虚弱的情况，免疫细胞活跃度降至极点、同时癌细胞分裂也会得到控制。

根据以上理论，业内有相关研究——为什么我们不能把处与正常机能下人体的多能干细胞和淋巴干细胞分离提取出来进行体外培养免疫细胞，随后在癌细胞经过放化疗的抑制后再通过静脉注射的方式将培养的高活性免疫细胞注入到体内，已达到清除癌细胞的目的？

随后在动物实验中出现了什么问题呢？

体外培养成本过高且成功几率较低

大量的注入外来细胞（虽然是自己的但还是”外来者“）容易引起动物的持续低烧以及休克。

且这两个问题还没有得到解决。

干细胞能治疗癌症吗？能，理论就是上面的理论。但现在能实现吗？2015年没实现，四年后的2019也还没有实现。但值得庆幸的是，已经传出有研究所成功完成了动物实验，下一部分可能就要进入临床了吧~

愿世界再无病痛。