研究促进神经干细胞发育（神经干细胞研究最新进展）

成功的人生离不开对抗熵增的大脑

在1998年亚马逊致股东信里，贝索斯说：We want to fight entropy（我生物细胞免疫治疗的方法们要 对 抗熵增 ）。

管理学大师彼得·德鲁克说：一个企业随着时间的推移，一定会有变得涣散化、官僚化、失效化，甚至灭亡的倾向。管理要做的只有一件事，就是如何 对 抗熵增 。在这个过程中，企业的生命力才会增加，而不是默默走向死亡。

科学家薛定谔在《生命是什么》一书讲到：一个生命有机体无时无刻不在增加熵，生命需要通过 不断抵消其生活中产生的正熵 ，使自己维持在一个稳定而低的熵水平上，生命以负熵为生。

他们都在谈论熵，要 对 抗熵增 ，那，到底什么是熵呢？

熵(Entropy，中文读shāng)，来源于物理学热力学第二定律。

当一个非活系统被独立出来，或是将它置于一个均匀环境里，所有运动就会由于周围各种摩擦力的作用很快停顿下来。

电势或化学势的差别会逐渐消失；形成化合物倾向的物质也是如此；由于热传导的作用，温度也逐渐变得均匀。

由此，整个系统最终慢慢退化成了毫无生气、死气沉沉的一团物质。

当系统达到被物理学家们称为的“最大熵”，这是一种持久不变的状态，其中再也不会出现可以观察到的任何事件，归于死寂，之于宇宙又称为“热寂”。

熵代表了一个系统的混乱程度，或者说是无序程度

系统越无序，熵值就越大；

系统越有序，熵值就越小。

所以， 熵越低 代表着系统越具有活力 ，相比于非生命体，生命体的熵在自然界中是非常低的，这也是为什么科幻作家刘慈欣称有智慧的生命体为 低熵体 。

熵定律，它在自然界中无处不在，是最基本也最重要的一个法则，化学家阿特金斯曾将它列为“推动宇宙的四大定律”之一。

它是物理学家心目中无比坚定的一个信仰，连引力公式都可以改写，但熵增定律却从未被违反。

张首晟教授认为，人类的知识再往前推进，牛顿力学可能不对，量子力学可能不对，相对论可能也不对，但信息熵的公式却是永恒的。

熵增 （趋于无序、静止与消亡）是自然界默许的发展方向。

每周开始，我包含乙玛美肤抗衰管理团购的词条们都会把办公桌、书桌收拾得干净整洁，可一到周末，我免疫细胞外泌体抗体阳性什么意思们就会发现桌子又乱成一团，很令人懊恼，这就是熵增。

我们从小学习各种知识技能，使我们从懵懂无知的状态，逐渐对这个世界产生各种认知，这就是最初的 对 抗熵增 。

将熵增应用到宇宙发展中，会发现：

如果我们的宇宙之外什么都没有，也没人向宇宙输入能量，最终结局就是走向彻底的无序，即死亡，这就是宇宙热寂说。

将熵增应用到企业管理中，会发现：

管理要做的只有一件事情，就是如何对抗熵增。 如果没能有效对抗熵增，企业就会在默然中走向死亡。

将熵增应用到人生轨迹中，会发现：

如果不去对抗熵增，我们的生命力就会在封闭系统内或平衡状态中逐渐变得毫无生气、死气沉沉。

这不禁让人想起一句扎心名言：“很多人20岁时就已死去，到80岁才埋”。

熵增是自然发展的法则，我们应该停止对懒惰抱怨，借助科学，了解熵， 对 抗熵增 。

熵增定律如此普遍适用，引起了多方精英们的重视，怎样才能对抗熵增呢？

科学的答案是—— 耗散结构 。

这是比利时物理化学家伊里亚·普里戈金提出的理论，他也因为这个理论而获得了1977年的诺贝尔化学奖。

耗散结构，又叫非平衡有序结构。通过不断与外界交换物质和能量，在系统内部某个参量的变化达到一定阈值时，通过涨落，系统可能发生突变即非平衡相变：

由原来的 混沌无序状态 转变 为一种在时间上、空间上或功能上的 有序状态 。

耗散结构有两个最为重要的特性：

一、 开放性；

二、 非平衡。

当一个系统具备了“耗散结构”后，它就能够有效对抗熵增。

对于我们每个人来说，大脑是我们的总指挥部，对抗熵增的终极方法就是需要科学用脑， 给自己培养一颗具有耗散结构的大脑 。

❖

开放性

一个孤立系统的熵一定会随时间而增大，当熵达到极大值时，系统就会达到最无序的平衡态， 孤立系统绝不会出现耗散结构。

因此，耗散结构一定产生于开放系统，它必须存在着由环境流向系统的 负熵流 ，而且能够抵消系统自身的熵增，只有这样才能使系统的熵减小，有序度增加。

那，什么是我们大脑的负熵流呢？

那就是新信息，新的知识、新的环境、新的技能、新的挑战。

一场电影、一次旅行、一本书、还是一次交谈，你都能从中探索到新鲜的信息、知识或智慧。

这一点正好跟促进BDNF分泌的其中一个条件契合！（等会，啥是BDNF？）

BDNF ——脑源性神经营养因子，神经生长因子家族中的重要一员，它能促进神经干细胞发育，神经细胞生长，促进髓鞘变粗，防止神经元受损死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生，主要分布在大脑以及身体各个神经系统周围，通过BDNF基因表达产生。

（BDNF分子结构）

简单来说，它能让我们

大脑神经变得更健康

思维速度更快（增粗髓鞘，提高神经信号传递速度）

学习效率更高

长期记忆力更好

这个基因每个人都有，科学家们已 证实缺乏BDNF基因是致死的。

科学研究表明大脑在接触新信息刺激的时候，会提高BDNF的分泌水平，以提高对新事物的记忆能力，提高身体对新环境的适应能力。

所以，我们想要更健康发达的大脑，就应该 保持开放心态 让自己接触更多的新信息。

同时，根据科学研究还表明，这一前提就是得自愿，否则适得其反，如果学习过程在巨大的压力下进行，会引起身体发生抗压反应，分泌皮质醇！（等会，啥又是皮质醇？）

皮质醇 ——压力荷尔蒙，一种帮助人体快速调动能量应对外部环境压力的应激激素。

（皮质醇分子结构）

少量皮质醇与肾上腺素共同作用，调动能量应对外部环境的危险，帮助产生短期情绪记忆，这在条件恶劣的古代， 对保证生存有着重要意义 。

但， 大量产生皮质醇反而会抑制记忆，超负荷时甚至毁坏神经元之间的连接，破坏记忆，长期在偏高水平会损害海马体，影响长期记忆能力，进而影响学习能力 。

压力会让我们产生皮质醇， 但慢性压力下长期提高皮质醇的分泌会使神经元遭到损害 ，使大脑进入一个生理性的封闭应急状态，很难学习接受新事物。

这也说证明了为什么不要再用逼迫的方法去让孩子学习，因为这样的学习效率非常低。

在压力下，皮质醇只能让大脑产生短期记忆，所以就算逼着当时完成了学习任务，但是 没有形成长期记忆，很快又会把学到的知识忘掉，学习效率非常低 （已当家长的同学们要拿小本本记好啦）。

想要保持大脑开放，就得通过新信息对大脑进行锻炼，给对抗熵增提供物质基础，保持 主动求知 ，拥抱变化。

远离平衡态 是耗散结构的第二个特点。

平衡态是指没有外界影响条件下，热力学系统的各个部分宏观性质在长时间里不发生变化的状态。

耗散结构的提出者伊里亚·普里戈金认为，非平衡是有序之源。

那什么是大脑的平衡态，我们应该怎么远离大脑的平衡态呢？

美国心理学教授丹尼尔·卡尼曼指出，我们的大脑在思考的时候有两套系统组成，一套为快思考系统，一套为慢思考系统。

这里简单解析一下快思考、慢思考。

快思考 ：比如在一群人中，你可以轻易认出你的父母、朋友；遇到楼梯自然会抬脚向上走，这类不需要花时间直接通过类似于记忆形式快速自动完成的思维方式被称为快思考。

慢思考 ：比如计算出68*123的结果，解答从学校、公司走路回家与坐车回家需要多花多少时间等，这类需要花时间来思考才能得出结果的思维方式成为慢思考。

生活中大部分时间，我们的大脑都处于快思考中，因为快思考可以帮我们节省能量，但 过多的快思考会让大脑进入自动驾驶的状态 ，让大脑达到平衡状态，熵在大脑中不知不觉增加。

那加入慢思考，每天给自己安排需要思考的工作是不是就可以阻止大脑出现平衡状态了呢？然而事情并没有这么简单。

一定量重复类型的慢思考会逐渐变成快思考，这就是我们的学习过程， 学习的本质就是通过有规律的慢思考训练逐渐变成快思考 。

随着训练的时间越来越长，陌生的快思考也会由刚开始的不适慢慢变得适应。这就是美国心理学家诺尔·迪奇提出的著名的行为改变理论。

舒适区 ，代表的是对你来说没有学习难度的知识或者习以为常的事务，自己可以处于非常舒适的心理状态。

学习区 ，代表的是那些对你来说有一定挑战，因而感到不适，但是不至于太难受的工作、学习、思考。

恐慌区 ，代表的是超出你能力范围太多的事务或知识，心理感觉会严重不适，可能导致崩溃以致放弃学习。

如果我们的大脑长期处于舒适区，适应了温水环境，就会被外部瞬息万变的环境渐渐抛离。

曾经称霸达十几年的手机帝国诺基亚，就因为长期处在舒适区中，自我封闭，成长逐渐缓慢，最终市场被后来的安卓系，苹果系手机厂商侵蚀殆尽，失去霸主地位。

可是进入舒适区通常是不知不觉的，有没有什么简单的办法，判断自己的大脑是否进入舒适区呢？

当然有，那就是 傻瓜指数。

所谓傻瓜指数，就是从当下这一刻开始，想想过去多长时间的自己像个无知的傻瓜。

比如：你觉得2年前的自己很傻，像个傻瓜，那你的傻瓜指数就是2年，如果觉得1年前自己是个傻瓜，那就是1年。

傻瓜指数越小越好 ，如果你觉得自己1个月前是个傻瓜，证明过去的这个月里面你刷新了认知，恭喜！你的抗熵增能力很强。

但，如果你觉得自己一直都挺聪明，那就得注意了，很可能你现在就正在自动驾驶中。

当我们发现自己进入舒适区太久之后，要远离非平衡，远离舒适区，最好的方法就是 设立 循环 成长目标 。

循环就是 持续不断 ，简单来说就是保持持续不断的成长。

成长目标 就是那些能让我们能 获得新技能，或者大幅度，甚至可以发生颠覆式发展的追求目标。

大脑可塑需要的周期较长，成长目标应该是时间较长，并且带有 质变性质 ，不是重复单纯的小幅度量变，只有 促进质变的追求目标才是成长目标 。

学习一项新的语言；从普通员工发展成组织管理者；把业务范围从市拓展到省，这些都是成长目标；

2007年，IPOD占苹果公司收入的50%以上，iTune占74%的市场份额。按理说这正是一个产品如日中天之时，正常人的思路肯定是要继续做这个产品，用它好好赚钱。

可是乔布斯却在这个时候决定要做iPhone，经过几年的努力，在2012年的时候，iPhone占到了苹果收入的58%，利润占到了70%，乔布斯带领的苹果就是这样一个不满现状，循环成长的传奇公司。

那，定目标的意义在哪？这是听过最好的回答。

有一天，比尔·盖茨的爸爸让比尔·盖茨和巴菲特同时在纸上写下一个对自己人生最有帮助的词，两个人写之前没有过任何沟通，但两个人写了同一个词：专注。

是的， 专注 是每个成功者身上都有的一个共同的要素，也是科学用脑的关键，一个人是否精神内守的重要标准。

只有专注，才能最大的效率发挥我们的脑力，让大脑远离平衡态。

设定目标 就是让大脑进入专注最好的方法。

通常对于成长目标我们需要逐步分解，制定成若干个短期目标，这既可以反过来检查成长目标是否可实现，也可以更有效率的专注于行动。

在BDNF这类神经营养因子的协助下，成年人的大脑一样具有可塑性，学习永远不晚，专注成长目标赋予大脑可塑性以意义，让大脑远离平衡态。

当一个人或组织进入舒适区时，就是失去成长目标的时候。唯有不断的设立成长目标， 每到达一个目标，就 再接在励寻找新的起点 ，让自己保持在学习区，甚至恐慌区，就能对抗熵增，不断的成长进步。

有人或许会认为循环成长就是自律。

但， 循环成长并不简单等同自律 ，自律是按照计划对自我进行要求，这容易让人为自律而自律，每天都在机械化的重复，这不一定能让一个人不断成长，能让自己脱离平衡态。

循环成长的核心是通过成长目标不断自我驱动，自我激励，远离普遍的平衡，让每个人更独一无二，这也是高等文明应有的特点。

中学，我们努力考上好大学；大学，我们努力找份好工作；工作，我们希望能干出好业绩； 设立 循环成长目标 其实对许多人并不陌生，但不停成长的只有少数人，希望从现在开始，你也能成为那些少数人的一员。

熵定律告诉我们，每一份成功都是独一无二的特殊存在，因为独一无二， 他 人的成功是不可复制的 。

但，通过熵定律，我们却可以 复刻独一无二 ， 有对抗熵增的大脑，我们就可以活出属于自己的成功 。

记住这两点，你离自己的成功就不远：

主动求知 ，让我们的大脑保持健康发达，充满活力；

设立循环成长目标 ，专注持续塑造，不断颠覆成长。

科学用脑，用科学说话，不空谈鸡汤，一大波实用干活正在上线，我们希望透过科学，帮助每个人持续成长，走向成功，希望你和你身边更多的人共同进步，对抗熵增，活出自己的低熵人生。

参考文献：

[1] 奥地利 埃尔温·薛定谔.生命是什么[M]，奥地利：海南出版社，2016.12.

[2] 美 约翰·瑞迪（John Ratey） 埃里克·哈格曼（Eric Hagerman）.运动改造大脑[M].浦溶，译.美国：浙江人民出版社，2013年10月.

[3] 美 丹尼尔·卡尼曼（Daniel Kahneman）.思考，快与慢[M].胡晓姣，李爱民，何梦莹，译.美国：中信出版社，2012年7月.

同名微信公众号原文

神经干细胞简介

目录

1 拼音 2 神经干细胞的特点 3 神经干细胞与其它类型干细胞的关系 4 神经干细胞的分布 5 神经干细胞的分化机制 6 神经干细胞的应用 7 神经干细胞应用中存在的问题 8 展望

1 拼音

shén jīng gàn xì bāo

神经干细胞是一种终身具有自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。

长期以来 ,人们一直认为 ,成年哺乳动物脑内神经细胞不具备更新能力 ,一旦受损乃至死亡 ,不能再生 ,这种观点使人们对帕金森病、多发性硬化及脑脊髓损伤的治疗受到了很大的限制。虽然传统的药物及手术取得了一定的进展 ,但是仍不能达到满意的效果。近年来 ,生物医学技术迅猛发展 ,神经生物学的重要进展之一是发现神经干细胞的存在 ,特别是成体脑内神经干细胞的分离和鉴定具有划时代意义。

有关神经干细胞的研究于近十年开始，目前的研究成果已经使神经科医师产生了极大的兴趣。Svendsen和Flaz已经从人胎儿的大脑皮质中分离出中枢神经干细胞，使用EGF和FGF2扩增出细胞团，并用底物诱导细胞分化出神经元及星形细胞。Flax等还将人脑的干细胞移植到幼鼠脑的生发区，移植后的细胞能良好地生存、分化及迁移，并且移植细胞经过基因操作可以表达外源基因。因此，将中枢神经干细胞移植入受损脑组织不仅可以补充、替代受损的神经元，而且还可以将外源性基因导入神经组织，使其在体内有效表达。因而神经干细胞对于颅脑损伤的修复及其它疾病的治疗有着广泛的应用前景。

本文对神经干细胞的特点、分布、分化机制及应用等研究进展做一综述。

2 神经干细胞的特点

神经干细胞的特点如下 :①神经干细胞可以分化。②通过分裂产生相同的神经干细胞来维持自身的存在 ,同时 ,也能产生子细胞并进一步分化成各种成熟细胞。干细胞可连续分裂几代 ,也可在较长时间内处于静止状态。③神经干细胞通过两种方式生长 ,一种是对称分裂 ,形成两个相同的神经干细胞 ;另一种是非对称分裂 ,由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀的分配 ,使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端而成为功能专一的分化细胞 ,另一个子细胞则保持亲代的特征 ,仍作为神经干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。

3 神经干细胞与其它类型干细胞的关系

按分化潜能的大小 ,干细胞基本上可分为 3种类型 :第一类是全能干细胞 ,它具有形成完整个体的分化潜能 ,具有与早期胚胎细胞相似的形态特征和很强的分化能力 ,可以无限增殖并分化成全身 2 0 0多种细胞组织的潜能 ,进一步形成机体的所有组织、器官进而形成个体 ;第二类是多能干细胞 ,这种干细胞也具有分化多种细胞组织的潜能 ,但却失去了发育成完整个体的能力 ,发育潜能受到一定的限制 ;第三类是单能干细胞 ,如神经干细胞等 ,这种细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。然而横向分化的发现 ,使这个观点受到了挑战 ,神经干细胞可以分化成造血细胞。总之 ,生命体通过干细胞的分裂来实现细胞的更新及保证持续生长。随着基因工程、胚胎工程、细胞工程及组织工程等各种生物技术的快速发展 ,按照一定的目的 ,在体外人工分离、培养干细胞 ,利用干细胞构建各种细胞、组织及器官作为移植来源 ,将成为干细胞应用的主要方向。

4 神经干细胞的分布

神经管形成以前 ,在整个神经板检测到神经干细胞的选择性标记物神经巢蛋白 （nestin）,是细胞的骨架蛋白。构成小鼠神经板的细胞 ,具有高效形成神经球的能力。但目前尚不能肯定神经板与神经干细胞是否具有相同的诱导机制。神经管形成后 ,神经干细胞位于神经管的脑室壁周边。关于成脑神经干细胞的分布 ,研究显示成年嗅球、皮层、室管膜层或者室管膜下层、纹状体、海马的齿状回颗粒细胞下层等脑组织中分布著神经干细胞。研究发现脊髓、隔区也分离出神经干细胞 ,这些研究表明 ,神经干细胞广泛存在于神经系统。在中央管周围的神经干细胞培养后亦可形成神经球并产生神经元。脊髓损伤时 ,来自于神经干细胞的神经元新生受到抑制 ,而神经胶质细胞明显增多 ,其机制可能与生成神经元的微环境有关。

5 神经干细胞的分化机制

神经干细胞定向诱导分化调控是目前神经干细胞研究的重大课题 ,脑内主要组织细胞包括神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞等。大脑的功能主要依赖于神经元并通过神经信息的传递方式来实现。脑内神经元种类繁多且功能极为复杂 ,如胆堿能神经元、儿茶酚胺能神经元、5羟色胺能神经元及肽能神经元等。不同功能的神经元分布在脑内不同的部位 ,通过合成及释放相应的神经递质发挥各自独特的功能。虽然神经干细胞应用中还存在较多未解决的问题 ,但由于其广阔的应用前景 ,仍成为世界上神经科学界研究的热点之一。

神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围环境的影响。胚胎干细胞向神经干细胞的分化需要基因调控 ,特别是不同发育分化阶段决定神经干细胞向所需功能神经细胞定向分化的主要调控基因。目前 ,虽然基因组测序已完成草图 ,但基因组序列分析仅仅反映遗传信息复杂性的一方面 ,而有关遗传信息有序地、时相性地表达等复杂性的另一方面尚未完善。生物的类型变化主要是其内在的 ,所表达的基因是确定的 ,如分化细胞与祖细胞 ,肿瘤细胞与正常细胞等都存在着基因表达差别。若能在这些关系密切的细胞群之间发现那些有表达差别的基因 ,则可为这些相关细胞群所发生的复杂代谢和功能变化提供有意义的信息。Pevny等将神经元特异性的Sox2基因转染胚胎干细胞 ,再经维甲酸诱导 ,可获得90 %以上的神经细胞。Giebel等表达Nurrl基因对于中脑神经前体细胞分化为多巴胺能神经元起决定作用。这些研究表明基因调控与神经干细胞的定向分化密切相关。

细胞因子与神经干细胞的增殖、分化密切相关。不同的细胞因子在神经干细胞的诱导分化中起重要作用 ,但尚没有一种细胞因子能在体外将神经干细胞全部诱导分化为所需的功能神经细胞 ,参与神经干细胞诱导分化的细胞因子有白细胞介素类 ,如IL1、IL7、IL9及IL1 1等。神经营养因子对神经干细胞分化到终末细胞的整个过程均有影响 ,如果将培养的神经干细胞置于脑源性神经营养因子作用下 ,大量的神经干细胞可以表现出分化神经元的特性。生长因子类 ,如上皮生长因子、神经生长因子及堿性成纤维细胞生长因子等也影响神经干细胞的分化。神经干细胞对不同种类、不同浓度的因子 ,以及多种因子联合应用作用各不相同 ,在神经干细胞发育分化的不同阶段 ,相同因子的作用也不同。如在表皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子存在的条件下 ,胚胎神经干细胞主要向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化 ,而出生后及成年的脑神经干细胞 ,则无论是否有上皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子 ,都主要分化为星形胶质细胞。这些研究提示 ,上皮生长因子及堿性成纤维细胞生长因子对神经干细胞向功能细胞的诱导分化是复杂的。

信号转导在神经干细胞分化中十分重要。作为一种信号传导途径 ,Notch信号传导系统尚未完全阐明。目前认为Notch受体是一种整合型膜蛋白 ,是一个保守的细胞表面受体 ,它通过与周围配体接触而被激活 ,其信号传导途径开始于Notch受体与配体结合后其胞浆区从细胞膜上脱落 ,并向细胞核转移 ,将信号传递给下游信号分子。该途径的信号传递主要是通过蛋白质相互作用 ,引起转录调节因子的改变或将转录调节因子结合到靶基因上 ,实现对特定基因转录的调控。当激活Notch途径时 ,干细胞进行增殖 ,当抑制Notch活性时 ,干细胞进入分化程序。这些研究结果表明找到调节Notch信号途径的方式 ,就可能通过改变Notch信号来精确调控神经干细胞向神经功能细胞分化的过程和比例。此外 ,Janus激酶信号转导递质与转录激活剂 （JAKSTAT）信号传导系统也参与干细胞的调控。

6 神经干细胞的应用

神经干细胞在神经发育和修复受损神经组织中发挥重要作用。神经干细胞移植是修复和代替受损脑组织的有效方法 ,能重建部分环路和功能。此外神经干细胞可作为基因载体 ,用于颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗 ,利用神经干细胞作为基因治疗载体 ,弥补了病毒载体的一些不足。Wagner等将神经干细胞移植到帕金森病模型的鼠脑 ,神经干细胞在其脑组织中迁移并修复损毁的脑组织 ,且震颤症状明显减轻 ,可能是神经干细胞分化成为多巴胺能神经元起到治疗作用。Piccini等从流产胎儿脑中分离的神经组织细胞 ,移植入患者的脑中治疗帕金森病 ,结果有一半以上的患者症状得到明显改善 ,而且效果持续存在。多发性硬化是发病率较高的神经系统疾病 ,在其啮齿类动物模型中发现产生髓鞘的少突胶质细胞被破坏或失去功能 ,将神经干细胞直接移植到鼠脑中 ,移植的细胞在脑中发生了大范围的迁移 ,在分化成的少突胶质细胞中 ,约40 %的细胞形成了髓鞘 ,其特性非常接近正常状态 ,一些接受移植的动物其典型的症状也得到了明显的改善。脑胶质瘤是医学治疗的难点之一 ,手术切除肿瘤困难 ,且容易复发 ,放疗和化疗对肿瘤有一定的作用。由于神经干细胞具有迁移的功能 ,利用这种特性可以向脑部释放药物。对鼠神经干细胞进行转基因处理 ,使之分泌IL4,这种物质能够激活免疫系统 ,对肿瘤细胞发生抗瘤攻击 ,患有脑胶质瘤的实验鼠接受这种细胞注射之后 ,寿命比未治疗的实验鼠大大延长 ,核磁共振成像表明 ,实验鼠脑部的大块肿瘤有缩小的迹象 ,有趣的是 ,既使注射的神经干细胞不分泌IL4,实验鼠的寿命也会延长。Ling等认为这是由于神经干细胞还能分泌一种能够减缓肿瘤细胞分裂的未知物质的缘故。此外 ,神经干细胞对于判断药效及药物毒性等也有一定实用价值,如可以利用神经干细胞培养技术观察某些天然化合物和合成化合物的神经活性 ,为发展小分子治疗药物提供理论基础。

7 神经干细胞应用中存在的问题

目前建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠 ,而鼠与人之间存在着明显的种属差异 ;神经干细胞的来源不足 ;部分移植的神经干细胞发展成脑瘤;神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节 ;利用胚胎干细胞代替神经干细胞存在着社会学及伦理学方面的问题等。

8 展望

神经干细胞

一、神经系统发育与神经干细胞

神经系统的发育起始于胚胎早期的神经管和神经嵴，其中央管在发育的终末形成脑室系统和脊髓的中央管，管腔内面被覆的细胞为神经上皮(neuroepithelium)，具有活跃的增殖和分化能力，在胚胎早期此区域称为脑室／脑室下区(ventricular/subventricular zone，VZ／SVZ)，而在成年后则称为室管膜／室管膜下区(ependymal/subepen-dymal zone，EZ／SEZ)，在神经发生(neurogenesis)过程中起着举足轻重的作用。

有关神经元和神经胶质细胞的起源，长期以来一直存在着争议，目前被大多数神经生物学家接受的是“一元论”的发生机制，即神经元和胶质细胞来源于共同的干细胞。这种干细胞由胚胎早期室管膜上皮细胞产生并具有多向分化的潜能，因此被称为多潜能神经干细胞(multipotential neural stem cell)，迄今为止，多潜能干细胞的概念仍不十分确切，因此命名也尚未统一，有的学者也称之为前体细胞(precursor cell)或祖细胞(progenitor cell)，总之，代表具有下述特性的一类细胞：(1)可自我复制或更新(self-renew)，产生与自己相同的子代细胞，维持稳定的细胞储备；(2)处于较原始的未分化状态，无相应成熟细胞的特异性标志；(3)具有多向分化的潜能，即演变成不同成熟细胞类型的能力。

Lendahl等通过实验证明中枢神经系统内多潜能干细胞或前体细胞在胞浆内表达一种被称为巢蛋白或巢素(nestin)特异性蛋白，现已证实其属于中间丝(intermediate filament)蛋白家族，只在多潜能的神经外胚层细胞表达，随着神经上皮的分化成熟逐渐消失，其功能现在尚未完全明确，可能与其它家族成员相似，同时具有结构和信息传递的功能；通过检测巢蛋白的表达即可确定多潜能干细胞的存在。另外，利用分子水平的细胞谱系追踪技术，通过脑室内注射表达荧光蛋白或b-半乳糖苷酶(LacZ)的逆转录病毒感染SVZ区处于分裂期的细胞，可以对干细胞的增殖、移行和分化过程进行监视。通过上述方法，目前已经证实在成年哺乳类动物中枢神经系统内至少有两个区域存在着具有增殖能力的细胞，即室下区和海马结构齿状回的颗粒细胞层下区(subgranular zone，SGZ)。这两个区域原始细胞的表型目前还不清楚。

二、神经干细胞的研究方法

1.体外研究 常规分离神经干细胞的方法是在活体动物脑内已经确定有细胞分裂的部位切取部分组织，在含有高浓度的致有丝分裂原的培养基中孵育，经过增殖后，诱导细胞向不同的子代细胞分化。分化的鉴定通过在单细胞形成子代克隆中，应用免疫细胞化学染色方法检测神经元、星形细胞、及少突胶质细胞所表达的特异性抗原。

定义一组体外培养的细胞为多潜能干细胞也存在着许多问题，其中最重要的是必须证明这些细胞具有向不同成熟细胞分化的能力。虽然现在完全可以应用特异性抗体标记神经元、星形细胞或少突胶质细胞，但是神经元的种类有数百种，若证明真正意义上的“多潜能”尚有很多的工作要做。

目前国外一些研究机构相继报道了建立干细胞系的工作，与原代培养相比，为体外观察和移植研究提供了较稳定的材料；但是应用病毒或v-myc等癌基因修饰的“永生化细胞”遗传特性改变并有继续突变的趋势，可能在移植后生成肿瘤或在分析正常基因对子代细胞分化方向时产生影响，因而其应用价值有待于进一步评价。

2.在体研究 神经元与神经胶质细胞分化的研究主要通过追踪干细胞分裂、分化后产生的细胞谱系构图(lineage

mapping)进而了解细胞发育间的“亲缘”关系。通常认为细胞发育是由其祖先和环境因素共同决定，即受细胞内外调节因素的共同调控。为进一步确定经体外培养鉴定的干细胞的分化潜能，将扩增后／或经基因修饰的干细胞移植到脑内进行观察，结果证明植入的细胞不仅可以在发育期脑和周围神经系统中广泛移行，而且向神经元和胶质细胞分化，甚至人胚胎来源的干细胞在植入成年大鼠脑内也可以分化成为神经元和胶质细胞；同时发现移植细胞分化方向似乎由其所处的局部环境而非内在的特性决定，胚胎来源的干细胞沿着宿主细胞移行并分化成为移植部位的特殊细胞类型，植入的细胞在正常发育的脑内对局部信号的适宜反应导致了这种“嵌合”现象，使其与宿主细胞很难区别。Rosario等将培养的干细胞植入基因突变致小脑前叶发育缺如的小鼠模型，发现这些细胞逐渐分化成颗粒细胞并形成小脑的内颗粒层；电子显微镜观察结果显示供体细胞分化而来的颗粒细胞与宿主苔藓纤维建立了突触联系。上述这种显著的可塑性并不局限在发育期脑内，从成年动物海马来源的干细胞也可以在植入海马后分化成为神经元和胶质细胞，与齿状回正常分化的细胞类型相似；更进一步，这些细胞在植入RMS(rostral migratory

stream)后还可以分化为嗅球神经元并具有合成酪氨酸羟化酶的能力，这种酶在正常海马细胞内是不能合成的；而在移植到成年动物正常情况下不产生神经元的部位，干细胞则不能生成神经元而是向胶质细胞分化。最令人惊讶的是Bjornson等报道从胚胎或成年小鼠脑内取得的细胞经标记后移植到放射损伤的宿主鼠体内，竟然分化为骨髓细胞、淋巴细胞以及其它原始的造血细胞，其结果提示神经干细胞的分化潜能不只局限于神经系统。在受损伤的发育期脑内，干细胞则向损伤部位移行并替代缺失的细胞。由此推测，植入的细胞在分裂增殖的同时，可能“辨别”其所处的环境，但是什么因素始动分化并决定其分化方向还有待于进一步探索，其中必然交杂着内外因素的复杂作用，供体细胞本身所具有的内在分化程序、局部环境中的神经营养因子、细胞外基质、黏附分子及细胞间的相互作用均可能参与其中。

3.影响神经干细胞增殖分化的因子 在多细胞有机体内，每一个细胞的活动均受到极其复杂的内、外环境信号之间相互作用的调控，其中生长因子可能是涉及此过程中的主要信号分子。中枢神经系统中的各种因子对发育期细胞的存活、增殖、移行和分化，成年时期功能的维持，损伤时细胞的可塑性改变，都有着非常重要的影响。其中研究中应用最多的生长因子是EGF和bFGF，已知EGF是星形胶质细胞的致有丝分裂原，在体外细胞培养中也可以促进神经存活和突起生长，Weiss等证明其对培养的干细胞有明显的刺激增殖作用，其子代细胞可向神经元、星形细胞和少突胶质细胞分化。bFGF据报道也具有相同的作用，而且在低浓度下尚有诱导干细胞向神经元分化的作用。当EGF和bFGF注射入成年鼠脑室内，EGF可强烈刺激SVZ细胞增殖，对SGZ的细胞则无作用；bFGF的作用相对较弱；但是新生鼠通过注射bFGF则可导致脑内神经元的数目增多。已经检测具有相类似作用的还有神经生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子、神经营养因子等，但是它们的作用机制仍不清楚。

三、神经干细胞的应用前景

1.细胞移植 以往脑内移植或神经组织移植研究进展缓慢，主要受到胚胎脑组织的来源、数量以及社会法律和伦理等方面的限制。神经干细胞的存在、分离和培养成功，尤其是神经干细胞系的建立可以无限地提供神经元和胶质细胞，解决了胎脑移植数量不足的问题，同时避免了伦理学方面的争论，为损伤后进行替代治疗提供了充足的材料。研究表明，干细胞不仅有很强的增殖能力，而且尚有潜在的迁移能力，这一点为治疗脑内因代谢障碍而引起的广泛细胞受损提供了理论依据，借助于它们的迁移能力，可以避免多点移植带来的附加损伤。另外，神经干细胞移植也为研究神经系统发育及可塑性的实验研究提供了观察手段，前文提及细胞因子参与调控神经元增殖和分化，通过移植的手段对这些因素的具体作用形式和机制进行探索，为进一步临床应用提供了理论基础。

2.基因治疗 目前诱导干细胞向具有合成某些特异性递质能力的神经元分化尚未找到成熟的方法，利用基因工程修饰体外培养的干细胞是这一领域的又一重大进展；另外已经发现许多细胞因子可以调节发育期甚至成熟神经系统的可塑性和结构的完整性，将编码这些递质或因子的基因导入干细胞，移植后可以在局部表达，同时达到细胞替代和基因治疗的作用。

3.自体干细胞分化诱导 移植免疫至今为止仍是器官或组织移植的首要问题。前文提到已经证明成年动物或人脑内、脊髓内存在着具有多向分化潜能的干细胞，那么使人们很容易想到通过自体干细胞诱导来完成损伤的修复。中枢神经系统损伤后，首先反应的是胶质细胞，在某些因子的作用下快速分裂增殖，形成胶质瘢。其实在这个过程中也有干细胞的参与，可不幸的是大多数干细胞增殖后分化为胶质细胞，什么机制控制着细胞的分化决定，确切机制尚未明了。一旦这个机制被发现，无疑对中枢神经系统损伤修复来讲是一个重大的飞跃，因为它不仅可以避免移植造成的不必要损伤，更重要的是可以避免排斥反应。体外实验已经证明某些因素的诱导分化作用，但是应用到临床尚有一段距离，可我们仍从前述成功的探索中看到希望并相信在这方面的突破即将到来。

神经干细胞移植的临床研究

神经干细胞的发现是神经系统疾病治疗的一个里程碑，大部分神经缺损是由于疾病或损伤而使神经系统中的某些类型细胞的数目减少所致，而这些细胞又不能自我修复，如神经退行性疾病(帕金森病)和脱髓鞘疾病。由于神经干细胞特有的生物学特性是既在体外的可持续增殖，又具有多分化的潜能，给人类多年来一直未能解决的使损伤或病变的中枢神经组织恢复相应功能的治疗难题提供了可能的途径。目前，神经干细胞在应用方面的研究主要集中在以下三个方面。

1　用于神经细胞的替代疗法

从人胎儿全脑分离出神经干细胞并成功地灌注入发育中的小鼠大脑后，细胞能存活、迁移，毫无接缝地与宿主大脑组织连为一体并产生3种基本的神经细胞，这些被灌注的细胞还能替补小鼠小脑神经元退行性变性神经元缺陷。

2　充当基因治疗的载体

中枢神经系统损伤后自我修复效果不佳的原因，除了内源性神经干细胞的数量不足外，还由于损伤局部的微环境不适宜神经细胞的再生。在这种情况下，单纯补充干细胞的数量是不够的，可以通过转基因技术，将编码神经营养因子等的基因片段导入神经干细胞中，使其在移植部位进行表达，改善局部微环境，以维持细胞的生存和增殖。此外，为了达到某种特殊的治疗目的，也需要对移植的神经干细胞进行基因修饰，使其在局部产生特殊的蛋白质，如用于治疗中枢神经系统肿瘤时，让其产生抗癌药物；治疗帕金森病时，让其产生多巴胺等。

3　有助于对生命科学的研究

迄今为止，国内外的神经科学工作者已经使用神经干细胞移植技术对脑缺血性疾病、脑出血性疾病、中枢神经系统创伤、中枢神经系统慢性退变性疾病(帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病)以及中枢神经系统肿瘤等进行动物治疗试验，展示了十分诱人的临床应用前景。例如，帕金森病是由于黑质多巴胺神经元变性引起的，表现为典型的运动功能失调如僵直、颤抖等。Preed等研究表明，把人胚多巴胺神经元移植到帕金森病病人脑中，能显著改善60岁以下病人的症状，尽管对60岁以上病人症状未见明显改善。

研究干细胞的意义有哪些

什么是干细胞

干细胞是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。

干细胞在一定的条件下能够诱导分化构成人体的两百多种功能细胞。

是形成人体内各组织、器官的原始细胞。

存在于早期胚胎、胎盘及其附属物、骨髓、外周血和成年人组织中。

干细胞疗法

通过对于干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至 更年轻的细胞、组织或器官，并最终通过细胞组织或器官的移植实现对临床疾病的治疗。

干细胞技术最显著的作用：能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。

干细胞疗法的重要作用

1、修复特定器官或组织的损伤、恢复或增强其功能

2、恢复/重建/巩固人体的健康系统平衡

3、有效防治衰老疾病问题

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